论文摘要
目的：急性肺损伤（ALI）是严重创伤和感染后最早出现、发病率最高的并发症之一，此症起病急骤，发展迅速，病死率高。在致ALI的各种原因中，革兰阴性菌感染是最常见的病因。本实验用一次性静脉注射内毒素方法复制兔ALI模型，通过对模型动物的生理、生化及病理学指标的观察、测定，深入探讨环氧化酶-2（COX-2）、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）、氧化应激、白介素-19（IL-19）、心脏型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）以及凝血活性和微循环障碍等因素在ALI发病机理中的可能机制，同时予美洛昔康进行干预，旨在临床防治ALI提供实验依据。方法：24只大耳白兔随机分为3组：对照组（A组）、致伤组（B组）和干预组（C组），每组8只。致伤组将内毒素按700μg／kg经颈静脉一次注射完毕。对照组注射等液体量的生理盐水。干预组将美洛昔康按2.5mg／kg经颈静脉注射，10min后再注入内毒素（使用剂量与方法如致伤组）。各组均于实验各时点观察呼吸频率、心率、血压变化，并分别采集动脉血进行血气分析。于实验后4h点处死动物，检测肺组织中COX-2mRNA、MMP-2mRNA、PPAR-γmRNA、PPAR-γ蛋白的表达。测定肺组织中超氧化物歧化酶（SOD）的活性与丙二醛（MDA）含量，肺组织中IL-19的含量。测定肺组织中血栓烷B2（TXB2）、6-酮-前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)和内皮素-1（ET-1）的含量，心肌组织中TXB2、6-keto-PGF1α，H-FABP含量。光镜下观察肺组织和心组织病理学改变。结果：静注内毒素0.5h后，B组动物呼吸显著加快，血压、PaO2／FiO2（均数为265.4）显著下降，较A组有显著差异（p＜0.01）。而C组动物呼吸稍加快，血压、PaO2／FiO2下降，但与A组无显著差异。A组肺组织COX-2mRNA、MMP-2mRNA表达较低，B组COX-2mRNA、MMP-2mRNA表达显著高于A组（P＜0.01），C组COX-2mRNA、MMP-2mRNA表达显著低于B组（P＜0.01）但明显高于A组（P＜0.01）。A组肺组织PPAR-γmRNA、PPAR-γ蛋白表达较高，B组PPAR-γmRNA、PPAR-γ蛋白表达显著低于A组（P＜0.01），C组PPAR-γmRNA、PPAR-γ蛋白表达显著高于B组（P＜0.01）而低于A组（P＜0.01）。B组肺组织MDA含量明显高于A组与C组，B组肺组织SOD活性明显低于A组与C组，但A组、C组间MDA与SOD无差别。B组肺组织IL-19含量显著高于A组（P＜0.01），C组表达显著低于B组（P＜0.01），但高于与A组（P＜0.05）。B组肺组织TXB2／6-keto-PGF1α、ET-1均高于对照组（P＜0.01）。C组肺组织TXB2／6-keto-PGF1α、ET-1均低于致伤组（P＜0.01）。B组心组织TXB2／6-keto-PGF1α比值高于A组（p＜0.05），H-FABP明显低于A组（p＜0.01）。C组心肌TXB2／6-keto-PGF1α比值介于A组、B组两者之间，而H-FABP高于B组（p＜0.05）但与A组无差别（P＞0.05）。病理检查示B组动物肺组织可见ALI典型的病理损害。C组动物肺组织损伤程度明显轻于B组，结构类似于A组。B组心组织出现心肌细胞明显肿胀，染色不均，有灶性炎症细胞浸润，心内膜下出血。C组心肌病理检查示损伤轻于B组。结论：1、静脉一次性注射内毒素可以复制兔ALI模型。2、环氧化酶-2活性和表达的增高在ALI发病过程中起了一定作用。3、MMP-2是MMPs中的一种，能降解基底膜中主要成分Ⅳ型胶原，这在ALI时肺毛细血管通透性增加，肺间质和肺泡水肿形成，炎症细胞浸润中可能起重要的作用。4、PPAR-γ是核激素受体超家族的成员，活化后能与特异性配体结合，在转录水平上调控下游靶基因表达，参与体内外抗炎反应。PPAR-γ表达下调可能在ALI发病过程中起了一定作用5、氧化损伤和抗氧化相对不足是ALI发病机理之一。6、IL-19在ALI的发病机理中可能起重要作用。7、微循环障碍是ALI肺组织受损的表现之一。8、内毒素所致肺损伤时心肌组织中H-FABP含量降低可判定出现心肌受损。9、美洛昔康对内毒素所致ALI有一定的保护作用。主要保护机制包括：抑制COX-2mRNA、MMP-2mRNA表达，上调PPAR-γmRNA、PPAR-γ蛋白表达，下调IL-19的表达，降低肺组织中MDA含量，上调肺组织中SOD活性，维持肺组织TXB2／6-keto-PGF1α平衡和降低ET-1含量，维持心肌中TXB2／6-keto-PGF1α的相对平衡及维持H-FABP接近正常水平等。
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