论文摘要
目的：进行健康Beagle犬莪术油脂肪乳剂不同剂量（7．5mg／kg、10．0mg／kg和12．5mg／kg）静脉推注给药血液药动学及大鼠尾静脉注射给药（10．0mg／kg）组织分布动力学研究，采用HPLC-MS／MS法测定莪术油脂肪乳剂主要成分莪术醇经时血（组织）浓度，计算莪术醇主要药动学参数，评价不同剂量（7．5，10．0，12．5mg／kg）莪术油脂肪乳剂莪术醇Beagle犬药动学特征和单剂量（10．0mg／kg）莪术油脂肪乳剂莪术醇大鼠组织分布动力学特征，为新药报批和临床应用提供依据。方法：1．健康Beagle犬9只，随机分为3组，进行莪术油脂肪乳剂静脉推注给药的动物药动学试验。3组动物分别于20min内经股静脉推注莪术油脂肪乳剂7．5mg／kg、10．0mg／kg和12．5mg／kg，于药前和药后5、10、20、30、45min、1．0、1．25、1．5、2．0、2．5、3．0、4．0和5．0h经对侧股静脉取血4ml，3000转／分离心5分钟，取血浆分双份于-20℃贮存。采用HPLC-MS／MS法测定莪术油脂肪乳剂主要有效成分莪术醇血浓度。莪术醇血浓度-时间数据经《DAS2．0》处理，计算莪术醇药动学参数。2．Wistar大鼠30只，雌雄各半，随机分为6组，经尾静脉注射10．0mg／kg莪术油脂肪乳剂。分别于给药后10、30min、1．0h、2．0h、3．0h和5．0h各处死一组大鼠，取其心、肝、肺、肾和脑组织，吸干，称重，于-20℃贮存。采用HPLC-MS／MS法测定莪术油脂肪乳剂主要有效成分莪术醇组织浓度，观察莪术醇在动物体内分布特征。结果：1．单次静脉推注莪术油脂肪乳剂（7．5mg／kg、10．0mg／kg和12．5mg／kg），莪术醇主要药动学参数t1／2为2．017±0．441，1．741±0．166和2．306±0．755h，AUC0-5为13．926±3．129，17．236±1．924和26．816±3．193ng·ml-1·h，AUC0-∞为15．073±2．722，18．284±1．998和29．571±3．952 ng·ml-1·h，Cmax为24．9±5．28，37．5±6．81和56．2±14．2ng·ml-1；MRT为0．891±0．108，0．787±0．196和0．838±0．082h；CL为21．9±4．0，24．9±6．0和18．4±1．2L·h-1·kg，Vd为65．4±26．5，62．0±13．4和61．2±19．8L·kg-1。2．单次尾静脉推注莪术油脂肪乳剂（10．0mg／kg）不同时间莪术醇大鼠组织（依次为心、肝、肺、肾、脑）浓度分别为：10min组82．959±38．055，108．848±65．910、10．009±2．970、105．187±42．924和92．379±17．673ng·mg-1；30min组21．022±12．360、32．663±40．209、3．990±1．247、40．661±18．317和35．317±6．988ng·mg-1；1h组16．202±19．990、23．013±19．536、1．655±0．300、26．348±16．108和18．848±10．424ng·mg-1：2h组2．653±1．764、10．808±4．160、1．560±0．388、12．759±9．707和4．764±2．335ng·mg-1；3h组2．252±0．681、9．406±7．882、0．726±0．485、7．259±5．386和3．310±2．059ng·mg-1；5h组：未测出（ND）、5．095±3．019、0．818±0．200、4．738±4．053和2．611±1．323ng·mg-1。结论：1．单次静脉推注不同剂量（7．5mg／kg、10．0mg／kg和12．5mg／kg）莪术油脂肪乳剂后，其主要有效成分莪术醇Beagle犬体内代谢过程基本符合三室模型，莪术醇主要药动学参数AUC与Cmax呈明显剂量相关性；经方差分析，低、中、高三剂量组t1/2无统计学差异。2．单次静脉推注莪术油脂肪乳剂（10．0mg／kg）后，以单位组织中莪术醇含量计算，莪术醇在大鼠组织中的分布顺序大体为C肝、肾>C脑>C心>C肺；各组织中莪术醇浓度均于给药后迅速达峰，5h后心脏中基本消除，其余组织中仅有微量剩余。3．本研究确立了以HPLC-MS／MS测定莪术醇生物样本中含量测定方法，该方法操作简单、灵敏度高、专属性强、重现性好，可用于动物及人体药动学研究。