一氧化氮合酶基因家族多态性与缺血性脑卒中关系的研究

论文摘要

缺血性脑卒中（CIS）是严重威胁人类健康的常见病、多发病,致残率、复发率均很高。对缺血性卒中双生子和家系的遗传学研究证实遗传因素在其发病机制中起着重要的作用。21世纪的医疗模式正在从“诊断-治疗”模式向“早期预警-预防”模式转变。因此如能筛选出对CIS易感的个体,并对其实行个体化的预防和治疗,则可以降低CIS的发病率,提高人类健康水平。动脉粥样硬化（AS）是缺血性脑卒中的主要病因,而NOS基因家族的三个成员（NOS3、NOS1、NOS2A）均与动脉粥样硬化的过程相关。迄今为止,已有大量的研究探讨了NOS3基因多态性与缺血性脑卒中的关系,但所得结论不一。目前目前尚未见NOS1基因和NOS2A基因与缺血性脑卒中相关性的研究。本研究以NOS基因家族的三个成员为候选基因,探讨其与缺血性脑卒中的关系本研究共纳入605例缺血性脑卒中患者和313例对照组人群。采用聚合酶链式反应–限制性片段长度多态性（PCR–RFLP）方法检测候选基因上SNPs位点的基因型。SPSS15.0软件应用卡方检验对基因型频率进行分析;UNPHASED遗传学软件应用Cocaphase对等位基因频率进行分析,应用Qtphase分析数量性状与SNPs的关系。Logistic二项式回归排除缺血性脑卒中传统危险因素的影响。以探讨①NOS基因家族多态性与缺血性脑卒中的关系;②在分层分析中探讨NOS基因家族多态性与缺血性卒中各亚型的关系;③NOS基因家族多态性与AS相关的缺血性脑卒中危险因素（高血压、冠心病、糖尿病、血脂异常）的关系。从而为缺血性脑卒中的早期预防和针对基因功能的个体化治疗提供理论依据。研究结果显示:①NOS1基因rs9658281多态性与缺血性脑卒中相关,该相关性在女性患者更加显著。②NOS1基因rs9658281多态性与腔隙性脑梗死相关,该相关性在女性患者更加显著。③NOS3基因rs1800780多态性与AS相关的缺血性脑卒中的危险因素高血压病相关。④NOS2A基因rs28944190多态性与AS相关的缺血性脑卒中的危险因素冠心病相关。⑤NOS1基因rs9658281多态性与血浆总胆固醇水平呈显著性相关。⑥NOS2A基因rs28944190多态性与血浆总胆固醇水平呈显著性相关。⑦NOS2A基因rs28944190多态性与血浆甘油三酯水平呈显著性相关。这些结果提示,NOS1基因与缺血性脑卒中,尤其是腔隙性脑梗死相关;NOS3基因与高血压病相关联;NOS2A基因与冠心病相关;NOS1基因与高胆固醇血症患者发生缺血性脑卒中的风险相关;NOS2A基因与高胆固醇血症患者发生缺血性脑卒中的风险相关。本研究涉及后基因组时代功能基因组学研究的前沿课题。本研究结果有助于阐明缺血性脑卒中及其各种亚型的分子遗传学机制,并有助于阐明缺血性脑卒中危险因素高血压、冠心病等的分子遗传学机制,为临床上进行缺血性脑卒中易感个体的筛查和治疗决策的制定提供了线索。

论文目录

• 提要
• 第一部分 文献综述
• 一、复杂疾病遗传学研究的理论基础
• （一） 人类基因组计划
• （二） 单核苷酸多态性
• （三） 复杂疾病遗传学研究的主要方法
• 二、缺血性脑卒中的分子遗传学研究进展
• （一） 缺血性脑卒中早期预防的重要意义
• （二） 缺血性脑卒中具有遗传易感性
• （三） 缺血性脑卒中属于多基因遗传的复杂性疾病
• （四） 缺血性脑卒中易感基因研究进展
• （五） NOS 基因家族在缺血性脑卒中发病机制中的作用
• 第二部分 实验研究
• 前言
• 第一章 NOS1 基因与缺血性脑卒中关系的研究
• 第一节 资料与方法
• 第二节 结果
• 第三节 讨论
• 小结
• 第二章 NOS3 基因与缺血性脑卒中关系的研究
• 第一节 资料与方法
• 第二节 结果
• 第三节 讨论
• 小结
• 第三章 NOS2A 基因与缺血性脑卒中关系的研究
• 第一节 资料与方法
• 第二节 结果
• 第三节 讨论
• 小结
• 结论
• 本研究的特色与创新
• 展望
• 参考文献
• 中文摘要
• Abstract
• 致谢