高光学纯度的缬沙坦的合成研究

论文摘要

缬沙坦是第一个不含咪唑环的非肤类血管紧张素II受体拮抗剂,拮抗活性强、半衰期长,引人关注,其应用前景十分广阔,市场潜力十分巨大。因此,研发安全、操作便利、收率高、环境友好,适宜工业化生产的高光学纯度的缬沙坦的工艺是本课题的研究重点。以邻氯苯腈、对氯甲苯为原料,无水氯化镍为催化剂,在四氢呋喃中经偶联反应制得4’-甲基-2-氰基联苯,其在自由基引发剂、氧化剂共存下与溴素反应合成4’-溴甲基-2-氰基联苯,与L-缬氨酸甲酯盐酸盐经缩合反应制得（S）-3-{[2’-氰基联苯-4-基]甲基}缬氨酸甲酯盐酸盐,经N-酰化反应、四唑化反应和水解反应制得缬沙坦。确定了4’-溴甲基-2-氰基联苯的最佳合成工艺:以自制的4’-甲基-2-氰基联苯（OTBN）为原料,以其0.55 mol当量的溴素为溴化试剂,2,2’-偶氮二异丁腈为自由基引发剂,溴酸钠为氧化剂,在氯仿中回流反应制得。该工艺避免了副产物溴化氢对反应的抑制,有效提高溴原子的利用率,最佳工艺条件下溴化反应收率高达75.4%,产品HPLC纯度>99.0%。确定了高品质（S）-3-{[2’-氰基联苯-4-基]甲基}缬氨酸甲酯盐酸盐的制备工艺:以碳酸钾为敷酸剂,35%的水为助溶剂,4’-溴甲基-2-氰基联苯与L-缬氨酸甲酯盐酸盐投料的物质的量为1:1.1,在乙酸乙酯中回流反应4 h,成盐制得,反应收率高达为90.7%,纯度>99.0%。开发了固体酸催化合成（S）-N-戊酰基-N-[[2’-（1H-5-四氮唑-基）[1,1’-联二苯]-4-基]甲基]-缬氨酸甲酯的新方法。并确定了固体酸催化合成（S）-N-戊酰基-N-[[2’-（1H-5-四氮唑-基）[1,1’-联二苯]-4-基]甲基]-缬氨酸甲酯的最佳工艺:以NaHSO4/ZnO为催化剂（NaHSO4含量为20wt%）,固体酸催化剂、叠氮化钠与缬沙坦酰化物投料的摩尔比0.2:1.8:1,二甲苯为溶剂,回流反应42 h,四唑化反应收率为79.5%。该合成工艺简单安全,操作便利,收率高,环境友好。论文确定的缬沙坦中试放大工艺重复性高,收率高,产品质量可靠,具有广阔的工业化应用前景。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 1 绪论
• 1.1 文献综述
• 1.1.1 高血压及其治疗药物
• 1.1.2 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
• 1.1.3 缬沙坦的性质及其药理分析
• 1.2 本文研究内容
• 1.2.1 研究思路
• 1.2.2 主要研究内容
• 2 4′-溴甲基-2-氰基联苯的合成研究
• 2.1 引言
• 2.2 实验部分
• 2.2.1 主要实验试剂
• 2.2.2 仪器及设备
• 2.2.3 4'-甲基-2-氰基联苯的合成研究
• 2.2.4 4'-溴甲基-2-氰基联苯的合成研究
• 2.3 小结
• 3 （S）-N-戊酰-3-{[2’-氰基联苯-4-基]甲基}缬氨酸甲酯的合成
• 3.1 引言
• 3.2 实验部分
• 3.2.1 主要实验试剂
• 3.2.2 仪器及设备
• 3.2.3 （S）-3-{[2’-氰基联苯-4-基]甲基}缬氨酸甲酯盐酸盐的合成研究
• 3.3 小结
• 4 缬沙坦的合成
• 4.1 引言
• 4.2 实验部分
• 4.2.1 实验原料
• 4.2.2 实验仪器
• 4.2.3 缬沙坦的合成研究
• 4.2.4 缬沙坦的中试放大研究
• 4.3 小结
• 5 结论及展望
• 5.1 结论
• 5.2 展望
• 参考文献
• 致谢
• 相关谱图