基于熵的关于人类数量性状位点定位的统计方法研究

论文摘要

定位与各种性状和疾病相关的基因是人类遗传最重要的研究领域之一,其中一个主要的研究是检测与数量性状有关的位点,即数量性状位点（QTL）。QTL的定位可以基于群体分布的上极端样本和下极端样本的标记基因或单体型频率差,即选择基因型的方法实现,但这种方法并不是一致最有效的。而增大极端样本中标记基因或单体型频率的差有可能提高QTL定位的精确性。申农（Shannon）熵,一个典型的频率的非线性函数,可以增大极端样本中标记基因频率的差。本学位论文基于熵理论,提出了利用群体的极端样本和稠密分子标记高解析度定位QTL的两阶段分析过程。在第一阶段,本学位论文扩充了对疾病基因进行全基因组关联分析的统计量TPE到数量性状,得到了一个对QTL进行关联分析的统计量TQPE。统计量TQPE比较了群体分布中上极端样本和下极端样本的标记单体型频率熵。为了调查统计量的可行性和有效性,通过计算机模拟,本学位论文考察了统计量TQPE的分布和Ⅰ型错误率,以及在不同参数和群体抽样策略下的检验功效。Ⅰ型错误率接近设定值α=0.05,在多数情形下,检验功效达到90%以上。TQPE的检验功效随着样本大小和遗传率的增大而增大,当样本选择阈值更严格时,检验功效也越大,而加性遗传模型时的检验功效总体比显性遗传模型和隐性遗传模型时的检验功效要高。最后,一个基于血管紧张肽转化酶（ACE）基因的10个SNPs单体型频率的模拟研究证实了该统计量的可行性。优良的结果表明统计量TQPE在QTL关联分析中具有可行性和有效性。假定在第一阶段的关联分析中得到阳性结果,获得一个包含QTL的较大的基因组区域,进一步的精细定位可以将这一大的区域缩小到更小的基因组区域。因此,在第二阶段,本学位论文提出了两个使用极端样本和高稠密标记图谱的连锁不平衡（LD）指数lx1和lx2精细定位QTL。指数lx1比较了群体的标记熵与上极端样本和下极端样本的标记熵之间的差异,它适用于群体的标记基因频率已知的情形,而指数lx2比较了由上极端样本和下极端样本构成的混合群体的标记熵和标记条件熵之间的差异,它适用于群体的标记基因频率未知而极端群体的标记基因频率已知的情形。本学位论文从分析和计算机模拟的角度考察了两个指数的性质,同时将它们与常用的LD指数进行了比较分析。指数lx1和lx2都是标记位点与QTL之间LD的函数,而且在（a）QTL基因A与标记位点等位基因M之间在原始代基因A首次出现在被研究群体时完全关联,（b）QTL基因与标记位点基因没有发生新的突变,和（c）被研究群体很大的三个假定下,指数lx1和lx2不依赖群体的标记基因频率。最后基于血管紧张肽转化酶（ACE）基因的10个SNPs单体型频率的模拟研究也证实了指数lx2的优良性质。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 绪论
• 1.1 人类复杂性状
• 1.2 研究人类复杂性状位点的方法
• 1.2.1 连锁分析方法
• 1.2.2 关联分析方法
• 1.3 常用于人类数量性状位点遗传分析的统计方法
• 1.3.1 数量性状位点的连锁分析方法
• 1.3.2 数量性状位点的关联分析方法
• 1.3.3 动物实验模型
• 1.4 几个基因精细定位的指数
• 1.5 本文的研究目的
• 1.6 文章的结构安排
• 1.7 本文所取得的主要成果
• 第二章 预备知识
• 2.1 熵与信息
• 2.1.1 不肯定性与熵
• 2.1.2 熵的基本性质
• 2.1.3 条件熵与信息量
• 2.2 随机序列的极限定理
• 2.2.1 分布函数的弱收敛
• 2.2.2 随机变量的收敛性
• PE'>2.3 对疾病基因位点进行关联分析的EB统计量T_PE
• 第三章 基于熵的对数量性状位点进行关联分析的统计量
• 3.1 方法
• 3.1.1 记号
• 3.1.2 单体型熵（和单体型条件熵）
• QPE'>3.1.3 对数量性状位点进行关联分析的EB统计量T_QPE
• 2统计量'>3.1.4 基于单体型频率差的标准x²统计量
• 3.2 结果
• QPE的分布和Ⅰ型错误率'>3.2.1 统计量T_QPE的分布和Ⅰ型错误率
• QPE的检验功效'>3.2.2 统计量T_QPE的检验功效
• b²的功效比较'>3.2.3 与统计量x_b²的功效比较
• 3.2.4 基于ACE基因单体型频率的应用
• 第四章 基于熵的精细定位的LD指数（Ⅰ）
• 4.1 方法
• 4.1.1 标记熵和标记条件熵
• 1'>4.1.2 基于熵的LD指数lx₁
• 4.2 模拟
• 4.3 结果
• 1的性质'>4.3.1 指数lx₁的性质
• 1与HWD指数LCD的比较研究'>4.3.2 指数lx₁与HWD指数LCD的比较研究
• 第五章 基于熵的精细定位的LD指数（Ⅱ）
• 5.1 方法
• 2'>5.1.1 使用极端样本的基于熵的LD指数lx₂
• 5.2 结果
• 1与lx₂和p_excess的比较分析'>5.2.1 lx₁与lx₂和p_excess的比较分析
• 2的性质'>5.2.2 指数lx₂的性质
• 5.2.3 基于ACE基因单体型频率的应用
• 第六章 讨论及有待进一步的研究工作
• 参考文献
• 附录1 部分程序代码
• A.1 非中心参数值及功效的计算程序
• A.2 直方图及卡方检验
• QPE检验功效'>A.3 T_QPE检验功效
• QPE检验ACE基因的功效'>A.4 T_QPE检验ACE基因的功效
• 致谢
• 攻读博士期间发表的论文及参加的科研项目