基于配位键的介孔二氧化硅材料pH响应性药物释放体系

论文摘要

有序介孔材料由于其具有大的比表面积、孔容等特性和2-50 nm均匀可控的孔径引起了研究者的广泛兴趣。这类材料在吸附分离、催化、电化学及生物医药等领域具有潜在的应用。介孔材料可以用来作为“智能”型释放体系的载体,这类释放体系可以对外界的变化,如pH、温度、光照射和化学试剂等进行响应进而释放药物分子。在这些响应性释放体系中,由于肿瘤部位的微环境是弱酸性的（pH 5.7-6.8）比一般的血液和正常组织的pH值低,而内含体和溶酶体中pH值更是分别低至5.5和5.0,pH响应性体系特别引人关注。目前,人们用pH值变化导致的一些化学键的形成与破坏,包括疏水力、静电作用力、氢键和共价键等来构筑pH响应性药物释放体系。本文中,使用介孔材料为载体首次开发了一种基于配位键的pH响应性药物释放体系,并对这个体系的可设计性进行了系统性研究。根据配位键的pH响应性,在有机基团官能化的介孔二氧化硅孔道内,依次引入金属离子和客体分子,构筑“主体–金属–客体”的配位键结构。客体分子即为药物分子。pH值的微小变化会断裂“主体–金属”或者“金属–客体”任意一个配位键,而实现客体分子的释放。通过改变金属离子、客体分子的官能基团等可以设计并构筑理想的pH响应性药物释放体系。第二章,基于配位键的pH响应性释放体系的构筑及其可行性。首先,研究了各种不同类型配位键的pH响应性。通过可见-紫外吸收光谱考察了各种不同金属-有机配体配位键的pH响应性形成和断裂。实验结果表明,配位键的形成与断裂对外界pH值的变化非常敏感,为在设定pH值下客体分子的负载和释放的可行性提供了理论和实验依据。其次,通过共结构导向法,利用阴离子表面活性剂合成了有机基团功能化的介孔纳米颗粒（粒径=50-400纳米,孔径=3.5纳米）。第三章,氨基官能化介孔二氧化硅纳米颗粒的pH响应性药物释放体系。首先,根据药物分子的配位性,设计了两种药物释放结构:（i）使用具有可配位基团的抗癌药物时,构筑“NH2-金属-药物”结构和（ii）使用不含有可配位基团的药物时,共价连接一个富含配位基团的载体,构筑“NH2-金属-载体药物”结构,来实现不同pH值下的药物负载和释放。其次,针对氨基官能化介孔二氧化硅纳米颗粒的小分子药物（MX, DNR, DOX）释放体系,考察了（i）不同的药物（ii）介孔材料孔道中氨基官能团的含量,（iii）金属离子的种类,（iv）金属离子的对阴离子,对pH响应性药物释放的影响。结果表明,通过选择合适的因素,可以实现对这个pH响应性释放体系的设计。第四章,氨基官能化大孔径介孔二氧化硅pH响应性药物释放体系。为了使此药物释放体系适用于大分子药物,首先,通过后嫁接法和共缩聚法合成了氨基官能化的具有较大孔径（7.2-7.8纳米）的介孔二氧化硅纳米颗粒（颗粒大小:长度=500-800纳米,宽度=300-500纳米）。选大分子药物（BLM）作为模型药物,选铁离子作为配位中心来构筑了“NH2-Fe-BLM”配位结构。在弱酸性环境下（pH=6）,由于“NH2–Fe”或者“Fe–BLM”配位键的断裂,表现出良好的pH响应性释放性能。颗粒表面的季铵基团官能化之后,由于颗粒之间的静电排斥力,介孔材料显示很好的分散性;而由于季铵正电荷,显示很好的细胞穿透性。第五章,一步法构建基于配位键的pH响应性药物释放体系。为了简化体系的形成过程和最高限度地提高负载率,通过一步法合成了具有“主体–金属–客体”配位结构的介孔有机-无机杂化材料。介孔结构是通过“真正的液晶模板法”,用非离子表面活性剂F127的自组装实现的,同时F127又可以作为配位结构的“主体”部分。金属离子,如Zn、Cu和Fe,一同引入到合成体系中,形成“主体–金属–药物”的配位结构。在酸性条件下（pH 5.0-6.0）,外界环境pH值的变化使配位键断裂,实现药物分子的释放。对于缺乏配位基团的药物分子,通过引入具有配位基团的载体,实现了配位惰性的分子pH响应性。这种pH响应性进一步通过体外细胞实验和体内肿瘤实验得到了证明。第六章,生物可降解介孔杂化材料的pH响应性药物释放体系。壳聚糖是一种线性高分子聚合物,由于它的无毒、生物可相容性和生物可降解性,作为药物载体材料广泛应用。由于壳聚糖含有丰富的氨基,如果,把它嵌入到介孔材料的孔壁,可以作为基于配位键pH响应性体系的载体。首先,用F127模板剂和壳聚糖、硅源,通过真正的液晶模板法合成了生物可降解的介孔壳聚糖/二氧化硅杂化材料。在介孔孔道,用壳聚糖的氨基构筑了“NH2–Zn–DNR”的配位结构,并进行了pH响应性药物释放实验。结果表明,该材料显示很好的pH响应性药物释放性能。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 专业名词缩写说明
• 第一章 绪论
• 1.1 介孔材料定义
• 1.2 介孔材料的合成
• 1.2.1 介孔材料的合成方法
• 1.2.2 介孔材料的合成路线
• 1.2.3 介孔材料的形成机理
• 1.3 介孔材料的结构
• 1.3.1 介孔材料的常见结构
• 1.3.2 表面活性剂堆积参数g
• 1.3.3 介孔材料结构控制
• 1.4 介孔材料的形貌
• 1.4.1 宏观形貌
• 1.4.2 微观形貌
• 1.5 介孔材料的功能化
• 1.5.1 共价键后嫁接法
• 1.5.2 共缩聚法
• 1.5.3 孔壁有机杂化法
• 1.6 介孔材料作为药物载体的应用
• 1.6.1 介孔材料载药方法
• 1.6.2 介孔材料作为pH 响应性药物控释系统的载体
• 1.6.3 介孔材料用于其他响应性的智能释放体系
• 1.7 研究课题的提出及意义
• 1.8 参考文献
• 第二章 基于配位键的pH 响应性释放体系的构筑及其可行性
• 2.1 引言
• 2.2 实验部分
• 2.2.1 实验试剂
• 2.2.2 合成氨基官能化的AMS 纳米颗粒
• 2.2.3 负载金属离子形成“氨基-金属”的配位结构
• 2.2.4 负载客体分子-形成“氨基-金属-客体分子”的配位结构
• 2.2.5 在不同的pH 值下释放客体分子
• 2.2.6 通过紫外可见光谱检测的溶液中配位键的形成和断裂
• 2.2.7 表征
• 2.3 结果与讨论
• 2.3.1 基于配位键的pH 响应性药物释放体系的构筑
• 2.3.2 各种不同类型的配位键的pH 响应性研究
• 2.3.3 载体AMS 纳米颗粒材料的表征
• 2.3.4 以AMS 纳米颗粒材料为载体对各种客体分子的pH 响应性释放
• 2.3.5 对基于配位键的pH 响应性释放体系中配位键状态的研究
• 2.4 本章总结
• 2.5 参考文献
• 第三章 氨基官能化介孔二氧化硅纳米颗粒的pH 响应性药物释放体系
• 3.1 引言
• 3.2 实验部分
• 3.2.1 实验试剂
• 3.2.2 构建“氨基–金属–药物分子”的配位结构
• 3.2.3 在不同的pH 值下释放药物分子
• 3.3 结果与讨论
• 3.3.1 基于配位键的pH 响应性药物释放体系
• 3.3.2 不同氨基含量对pH 响应性释放的影响
• 3.3.3 不同金属离子对pH 响应性释放的影响
• 3.3.4 不同种类的金属离子的阴离子对pH 响应性释放的影响
• 3.3.5 AMS 介孔纳米颗粒为载体的pH 响应性药物释放体系的特点
• 3.4 本章总结
• 3.5 参考文献
• 第四章 氨基官能化大孔径介孔二氧化硅pH 响应性药物释放体系
• 4.1 引言
• 4.2 实验部分
• 4.2.1 实验试剂
• 4.2.2 氨基官能化大孔径介孔二氧化硅的合成
• 4.2.3 构建“主体-金属离子-客体分子”配位结构
• 4.2.4 在不同的pH 值下释放药物分子
• 4.2.5 细胞实验
• 4.3 结果与讨论
• 4.3.1 氨基官能化大孔径介孔二氧化硅的合成及表征
• 4.3.2 氨基官能团和季铵官能团的表征
• 4.3.3 大孔径介孔二氧化硅纳米颗粒的分散性
• 4.3.4 抗癌药物BLM 的pH 响应性释放
• 4.3.5 细胞试验
• 4.4 本章总结
• 4.5 参考文献
• 第五章 一步法构建基于配位键的pH 响应性药物释放体系
• 5.1 引言
• 5.2 实验部分
• 5.2.1 合成含有pH 响应性配位结构的介孔表面活性剂/二氧化硅材料
• 5.2.2 在不同的pH 值下释放药物分子
• 5.2.3 体外的细胞试验和体内肿瘤部位的释放
• 5.3 结果与讨论
• 5.3.1 通过紫外可见光谱对溶液中配位键形成和断裂的研究
• 5.3.2 具有配位位点的抗癌药的pH 响应性释放
• 5.3.3 通过载体法实现缺乏配位位点的药物的pH 响应性释放
• 5.3.4 在释放过程中介孔材料的稳定性及释放行为的研究
• 5.3.5 细胞实验
• 5.4 本章总结
• 5.5 参考文献
• 第六章 生物可降解介孔杂化材料的pH 响应性药物释放体系
• 6.1 引言
• 6.2 实验部分
• 6.2.1 合成介孔生物可降解杂化材料
• 6.2.2 一步法合成含有pH 响应性配位结构的介孔生物可降解杂化材料
• 6.2.3 在不同的pH 值下释放药物分子
• 6.2.4 细胞毒性实验
• 6.3 结果与讨论
• 6.3.1 通过紫外可见光谱对溶液中配位键形成和断裂的研究
• 6.3.2 抗癌药的pH 响应性释放
• 6.3.3 细胞实验
• 6.4 本章总结
• 6.5 参考文献
• 第七章 全文总结
• 致谢
• 攻读学位期间发表的学术论文及申请的专利