上皮性卵巢癌二元发生机制有关问题的探讨

论文摘要

第一部分从上皮性卵巢癌临床病理特征验证其二元发生机制研究背景：上皮性卵巢癌构成复杂,其发生机制的研究影响着临床治疗。卵巢癌二元发生机制的学说逐渐被接受,此学说认为上皮性卵巢癌分为两种类型：Ⅰ型由低级别的卵巢浆液性癌和子宫内膜样癌、透明细胞癌、粘液性癌和恶性Brenner瘤组成,这类肿瘤通常发病缓慢,有从良性肿瘤到交界性肿瘤再到癌的发展过程,多有KRAS、BRAF、PTEN等基因的改变；Ⅱ型由高级别的卵巢浆液性癌和子宫内膜样癌、恶性混合型间质肿瘤（癌肉瘤）和未分化癌组成,这类肿瘤起病发展迅速,多有p53基因突变。但这一理论的可靠性缺少大宗临床病例的验证,尚未见到应用国内病例对卵巢癌二元发生机制的验证研究报道。研究目的：通过上皮性卵巢癌病例临床病理特征的对照研究,验证和探讨卵巢癌二元起源理论的可靠性。材料与方法：收集2003年2月至2011年2月在复旦大学附属中山医院妇产科手术治疗的234例上皮性卵巢癌患者的临床及病理资料,包括年龄、FIGO分期、肿瘤大小、组织病理学分类、组织分化程度、p53蛋白的表达、ER表达、PR表达、血清CA125、生存期等。病理切片均经病理科专家专人复核,统一判定上述指标。研究结果：（1）入组的234例中,卵巢浆液性癌127例（54.27%）、内膜样癌39例（16.67%）、透明细胞癌30例（12.82%）、粘液性癌13例（5.56%）、混合型癌10例（4.27%）、未分化癌11例（4.70%）、其它类型4例（1.71%）。FIGO分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分别有71（30.34%）、30（12.82%）、118（50.43%）、15（6.41%）例。（2）按FIGO分期比较,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期卵巢肿瘤的平均径线分别为11.63±6.06cm、8.14±4.06cm、5.81±4.16cm、7.57±5.96cm,随着期别的升高,肿瘤的直径反而有减小的趋势（组间比较P<0.01）。累及单侧卵巢、双侧卵巢的肿瘤平均径线是10.37±6.17cm、5.44±3.11cm,前者显著大于后者（P<0.01）。按组织学分类划分,浆液性癌的平均径线最小。高级别卵巢癌的平均径线显著小于低级别者。卵巢肿瘤平均径线≥8cm组患者的生存期显著优于<8cm组（p<0.01）,有较大肿瘤的患者生存率反而更好,这显示手术时卵巢肿瘤的大小与肿瘤的性质密切相关。（3）在卵巢浆液性癌、粘液性癌、透明细胞癌、内膜样癌中p53强阳性率分别为62.7%、28.57%、38.46%、19.23%,各类型间差异达统计学显著性（p<0.01）。p53免疫组化强阳性率在Ⅰ型、Ⅱ型上皮性卵巢癌中分别为35.21%、57.26%,有明星差异（p<0.05）。在14例病理显示为局灶癌变病例中,有5例p53免疫组化检测阳性,其中2例为强阳性。p53阴性与阳性组、阴性与强阳性组相比,其生存曲线均无显著差异（p>0.05）。（4）累及双侧卵巢的病例在Ⅰ型、Ⅱ型上皮性卵巢癌中分别占23.91%、64.08%,两者有极显著差异（p<0.01）。卵巢肿瘤平均径线≥8cm的病例在Ⅰ型、Ⅱ型上皮性卵巢癌中分别占72.83%、23.94%,前者显著多于后者（p<0.01）。浆液性癌中大多数为Ⅱ型,达79.53%。Ⅰ型卵巢癌早期者占73.61%,而Ⅱ型卵巢癌进展期者则占76.07%。Ⅱ型卵巢癌中CA125增高、ER及PR阳性的比例较Ⅰ型更多。Ⅰ型卵巢癌生存期显著优于Ⅱ型卵巢癌。（5）单因素分析显示,按肿瘤分布（单侧或双侧）、肿瘤大小、组织病理学类型、FIGO分期、分化程度、二元分型等项目分组,各组间生存曲线存在显著性差异（p<0.05）。多因素Cox比例风险分析显示仅组织学诊断、FIGO分期是影响上皮性卵巢癌患者预后的独立因素。结论：上皮性卵巢癌存在二元起源,手术时卵巢肿瘤的大小、组织病理学类型与卵巢癌二元分型关系密切,p53基因突变不能作为划分Ⅰ、Ⅱ型卵巢癌的标志,现有二元分型方法有待于改进。第二部分上皮性卵巢癌miRNA表达谱探讨其二元发生机制研究背景：miRNA是一类高度保守的非编码RNA,它序列专一性地调控某个或某些目标（?）mRNAs的转录效率及mRNAs的稳定性,进而参与动、植物的组织器官发育、细胞分化和凋亡等生命活动,其表达异常可导致肿瘤的发生。（?）niRNA是肿瘤分类的重要生物学标记、疾病机理研究的重要工具。本研究第一部分结果显示现有卵巢癌二元分型方法有待于改进,通过对高通量检测的miRNAs表达图谱的分析有利于发现卵巢癌二元起源机制的新途径、找到划分Ⅰ型与Ⅱ型卵巢癌的新方法。研究目的：应用高通量的miRNA表达检测技术,对比分析两类卵巢癌miRNA表达谱,探索新的区分两类卵巢癌的分子特征。材料与方法：研究对象为2010年8月至2011年4月在复旦大学附属中山医院妇产科手术治疗的上皮性卵巢癌患者18例,交界性上皮性卵巢肿瘤4例,正常卵巢对照12例。用包含近1200种人miRNA qPCR晶片测定上述新鲜组织（?）miRNAs的表达图谱,对比分析Ⅰ型与Ⅱ型卵巢癌、交界性卵巢肿瘤的miRNA表达差别。研究结果：（1）与正常卵巢组织比较,上皮性卵巢癌miRNAs表达上调的有miR-141、miR-200c、miR-200a、miR-21 （p<0.05）,显著下调的包括miR-195、miR-145、miR-143、miR-199a-5p、miR-125b、let-7b、miR-140-5p、miR-126、miR-10b、let-7a （p<0.05）。（2）Ⅰ型、Ⅱ型卵巢癌均显著上调的miRNA包括miR-141、miR-200c、miR-200a和miR-21,而交界性卵巢肿瘤miR-200c和miR-200a无显著上调。Ⅰ型、Ⅱ型卵巢癌、交界性肿瘤三者均显著下调的miRNAs包括miR-195、miR-145、miR-143、miR-199a-5p、miR-125b、let-7b、miR-126,仅Ⅰ型、Ⅱ型卵巢癌显著下调的为miR-140-5p,Ⅰ型卵巢癌与交界性肿瘤两者均显著下调的miRNAs包括let-7a、let7e、miR-34c-5p,Ⅱ型卵巢癌与交界性肿瘤两者均显著下调的miRNA为miR-10b,仅在交界性肿瘤中显著下调的是miR-200b。结论：上皮性卵巢癌与正常卵巢组织中的miRNAs表达谱明显不同。Ⅰ型与Ⅱ型卵巢癌、交界性卵巢肿瘤的多个miRNAs表达存在显著差别。miR-200家族可能是区别交界性肿瘤与上皮性卵巢癌的重要标志,而let-7a、let-7e、miR-34c-5p这三种miRNAs可能是区别Ⅰ、Ⅱ型卵巢癌的重要标志。miRNAs表达图谱有望区分Ⅰ、Ⅱ型卵巢癌。

论文目录

• 目录
• 中英文缩写索引
• 中文摘要
• 第一部分
• 第二部分
• 英文摘要
• Part Ⅰ
• Part Ⅱ
• 前言
• 第一部分 从上皮性卵巢癌临床病理特征验证其二元发生机制
• 材料与方法
• 结果
• 讨论
• 结论
• 第二部分 上皮性卵巢癌miRNA表达谱探讨其二元发生机制
• 引言
• 材料与方法
• 结果
• 讨论
• 结论
• 参考文献
• 综述
• 参考文献
• 附录（发表的论文）
• 致谢