盐酸雷诺嗪缓释片的研制及动物体内药物动力学研究

论文摘要

心、脑血管病是危害人类健康的三大疾病之一,随着人口老龄化,心、脑血管疾病的发病率不断增加,其中心绞痛是冠心病中较为常见的类型。心绞痛的常见治疗方法是:发作时舌下含化硝酸甘油,复发时服用抗心绞痛类药物。目前常用的抗心绞痛药物(硝酸盐类、β-肾上腺素能受体阻滞剂和Ca2+通道阻滞剂)均通过减慢心率、降低血压或削弱心脏泵血功能,减低心肌收缩力和耗氧量,缓解心绞痛。但大多数心绞痛患者都伴有心力衰竭、慢性肺部疾病或糖尿病,这些药物对本已衰弱的心脏功能产生进一步损害。大多数服用上述药物的病人都会出现疲乏、头痛、四肢冰凉、浮肿和阳萎等不良反应,严重影响心绞痛患者的生活质量。因此,通过干预心肌代谢来治疗缺血性心脏病成为药物开发的新思路。 新型的抗心绞痛药物—盐酸雷诺嗪（Ranolazine Hydrochloride,以下简称RH）以全新的作用机制应用于临床,在氧供应不增加的情况下,不引起心率减慢和血压下降,通过改变心脏的代谢,降低心脏的耗氧量来达到治疗目的。国外临床试验表明:RH为有效抗心绞痛药,具有较好的安全耐受性。但RH普通制剂在体内维持时间短,不能满足临床治疗的要求,根据临床试验结果,人血浆RH水平必须保持在500ng碱基/ml以上,才能确保其在整个给药间隔发挥抗心绞痛和抗局部缺血作用,因此,我们设计研制了一天给药2次的RH缓释制剂。 本文首先建立了高效液相色谱法测定RH缓释片的含量,紫外分光光度法测定RH缓释片的释放度;分别考察了雷诺嗪碱基（以下简称R）和雷诺嗪盐酸盐（RH）在蒸馏水、0.1mol/L的盐酸、pH5.8和pH6.8的磷酸盐缓冲液中的平衡溶解度（37℃）,结果表明,R在上述溶媒中的溶解度分别为0.35、54.45、2.73、0.79mg/ml;盐酸盐在上述溶媒中的平衡溶解度（37℃）均大于1g/ml,由此可以看出,R的溶解度随pH的增加而降低,而RH的溶解度与pH无关。 其次,本文以体外释放速率作为评价指标进行了单因素试验,分别考察了骨架材料HPMC的黏度和用量,阻滞剂乙基纤维素（EC）、丙烯酸树脂（Eudragit RL100）和卡波姆（Carbopol）的种类和用量,粘合剂的种类和用量,制粒方法、片形、片重、压片压力,释放介质、转速等因素对RH缓释片释放速率的影响。实验证明,RH缓释片的释放速率随处方中HPMC含量的增加而减慢;HPMC的黏度对RH缓释片的释放速率的影响不明显;在骨架材料中添加EC和Eudragit

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 符号说明
• 前言
• 第一章 处方前研究
• 一、实验材料与仪器
• 二、实验方法与结果
• 1 HPLC方法的建立
• 1.1 含量测定HPLC方法的建立
• 1.2 有关物质测定HPLC方法的建立
• 2 紫外分光光度法的建立
• 2.1 紫外吸收波长的选择
• 2.2 辅料对含量测定的影响
• 2.3 标准曲线的制备
• 2.4 精密度试验
• 2.5 溶液的稳定性试验
• 2.6 回收率试验
• 3 R和RH在各种介质中平衡溶解度的测定
• 3.1 测定介质的配制
• 3.2 测定方法
• 3.3 测定结果
• 三、讨论
• 第二章 盐酸雷诺嗪缓释片的制剂学研究
• 一、实验材料与仪器
• 二、实验方法与结果
• 1 RH缓释片的制备
• 1.1 制备工艺
• 1.2 释放度测定方法
• 1.3 含量测定方法
• 1.4 有关物质测定方法
• 2 处方筛选
• 2.1 单因素影响试验
• 2.1.1 骨架材料的选择
• 2.1.2 HPMC用量的影响
• 2.1.3 EC用量的影响
• 2.1.4 Eudragit RL100用量的影响
• 2.1.5 润湿剂的影响
• 2.2 正交试验设计
• 3 最佳制备工艺的筛选
• 3.1 丙烯酸树脂加入方式的选择
• 3.2 片子形状的影响
• 3.3 片重的影响
• 3.4 压片压力的影响
• 4 包衣材料的选择
• 5 包衣对RH缓释片释放曲线的影响
• 6 最佳处方工艺
• 7 释放条件的选择
• 7.1 释放介质对RH缓释片释放度的影响
• 7.2 转速的影响
• 7.3 释放条件的确定
• 8 RH缓释片的制备及重现性与均一性考察
• 9 释药模型的拟合
• 10 RH缓释片的初步稳定性研究
• 三、讨论
• 第三章 盐酸雷诺嗪缓释片动物体内的药物动力学研究
• 一、实验材料与仪器
• 二、实验方法与结果
• 1 体内分析方法的建立
• 1.1 色谱条件
• 1.2 标准溶液配制
• 1.3 血浆样品的提取与分离
• 1.4 方法的特异性考证
• 1.5 血浆中标准曲线
• 1.6 回收率测定
• 1.7 精密度的测定
• 1.8 冻融稳定性考查
• 1.9 方法的耐用性考察
• 1.10 LC-MS测定法小结
• 2 RH缓释片在beagle犬体内的药代动力学研究
• 2.1 单剂量试验
• 2.1.1 实验方法
• 2.1.2 测定结果
• 2.1.3 药动学参数计算
• 2.1.4 相对生物利用度
• 2.1.5 RH缓释片体内外相关性研究
• 2.1.6 小结
• 2.2 多剂量试验
• 2.2.1 实验方法
• 2.2.2 测定结果
• 2.2.3 药动学参数计算
• 2.2.4 小结
• 三、讨论
• 全文结论
• 参考文献
• 致谢
• 攻读学位期间发表的学术论文目录
• 学位论文评阅及答辩情况表