首页> 正文

依泽替麦的合成研究

2020-11-29阅读(858)

依泽替麦的合成研究

论文摘要

心脑血管类疾病是一类当今世界上严重危害人类生命健康的疾病,血浆中胆固醇浓度过高是心脑血管疾病发生及死亡的主要原因。因此降低血浆中胆固醇浓度,不仅可降低冠心病的死亡率,而且可能使动脉粥样硬化的病变消退。Ezetimibe（依泽替麦）是目前第一个上市的抑制胆固醇在肠道中吸收的药物,它可以单独使用,也可以与他汀类药物联用,取得很好的疗效。依泽替麦的发现是降血脂药物研究中一个突破性进展,受到国内外制药业的高度重视。该产品有3个手性中心,制备技术高,合成工艺复杂,其中还涉及到难度较大的不对称合成。本论文主要对该工艺的前四步进行了合成研究,主要内容是:（1）以氟苯和戊二酸酐为原料经两步反应合成了（4S）-3-[5-（4-氟苯基）-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮,确定了产物结构,并优化了反应条件;在实验室条件下,进行了小试稳定性实验,为工业化生产奠定了基础。（2）使用手性还原剂将（4S）-3-[5-（4-氟苯基）-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮中的酮羰基进行了不对称还原,得到（4S）-3-[（5S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮,确定了产物的结构;通过Mosher,s method和1H NMR确定了产物的绝对构型和d.e.值;简化了提纯方法,摸索出了该反应的最佳反应条件;并在实验室进行了扩大量实验,为该步反应的工业化打下了基础。（3）分别以LDA和TiCl4为酰胺活化试剂,研究了酰胺（4S）-3-[（5S）-5-（4-氟苯基）-5-（叔丁基二甲基硅氧基）-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮和亚胺4-叔丁基二甲基硅氧基苯基亚甲基-4-氟苯胺的亲核加成反应。酰胺的α-碳原子和亚胺加成,由于两个反应物的活性都比较低而难于反应,本文做了大量有价值的条件实验,为该类反应的理论研究提供了有价值的信息。

论文目录

  • 摘要
  • ABSTRACT
  • 第一章 前言
  • 1.1 降胆固醇药物简介
  • 1.1.1 阻止胆固醇吸收的药物
  • 1.1.2 抑制胆固醇合成或促进胆固醇代谢的药物
  • 1.1.3 升HDL 类药物
  • 1.1.4 降TG 类药物
  • 1.1.5 降血脂药物的联合使用
  • 1.2 胆固醇吸收抑制剂Ezetimibe
  • 1.2.1 Ezetimibe 的简介
  • 1.2.2 Ezetimibe 的作用机制
  • 1.2.3 Ezetimibe 的发现
  • 1.3 Ezetimibe 合成路线的确定
  • 1.4 本论文的主要工作
  • 第二章 5-（4-氟苯基） -5-氧代戊酸的合成研究
  • 2.1 引言
  • 2.2 实验仪器与试剂
  • 2.2.1 主要仪器
  • 2.2.2 主要试剂
  • 2.3 5-（4-氟苯基）-5-氧代戊酸的合成
  • 2.4 结果与讨论
  • 2.4.1 反应温度对反应收率的影响
  • 2.4.2 反应时间对反应收率的影响
  • 2.4.3 重结晶溶剂的选择
  • 2.4.4 小试稳定性实验
  • 2.4.5 小结
  • 第三章 （4S）-3-[5-（4- 氟苯基）-1,5- 二氧代戊基]-4- 苯基-2- 噁唑烷酮的合成研究
  • 3.1 引言
  • 3.2 主要试剂
  • 3.3 （4S）-3-[5-（4- 氟苯基）-1,5- 二氧代戊基]-4- 苯基-2- 噁唑烷酮的成
  • 3.4 结果与讨论
  • 3.4.1 反应溶剂的选择
  • 3.4.2 反应温度和时间对反应收率的影响
  • 3.4.3 重结晶溶剂的选择
  • 3.4.4 小试稳定性实验
  • 3.4.5 小结
  • 第四章 （4S）-3-[（55）-5-（4-氟苯基）-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的成
  • 4.1 引言
  • 4.2 主要试剂
  • 4.3 （4S）-3-[（55）-5-（4- 氟苯基）-5- 羟基-1- 氧代戊基]-4- 苯基-2- 噁唑烷酮的成
  • 4.4 （4S）-3-[（55）-5-（4-氟苯基）-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮绝对构型的确定及d.e.值的测定
  • 4.5 结果与讨论
  • 4.5.1 反应溶剂的选择
  • 4.5.2 反应温度对该反应的影响
  • 4.5.3 还原剂用量对该反应的影响
  • 4.5.4 反应时间对反应收率的影响
  • 4.5.5 提纯方法的选择
  • 4.5.6 小试稳定性实验
  • 4.5.7 小结
  • 第五章 （4S）-3-[（2R,55）-5-（4-氟苯基）-2[（S）-[（4-氟苯基）氨基][4-（三甲硅氧基）苯基]甲基]-1-氧代-（5-三甲基硅氧基）戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的合成研究
  • 5.1 引言
  • 5.2 4-叔丁基二甲基硅氧基苯基亚甲基-4-氟苯胺的合成研究
  • 5.2.1 三甲基氯硅烷作为保护试剂的研究
  • 5.2.2 叔丁基二甲基氯硅烷作为保护试剂的研究
  • 5.3 （4S）-3-[（55）-5-（4-氟苯基）-5-（叔丁基二甲基硅氧基）-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的合成研究
  • 5.4 （4S）-3-[（2R,55）-5-（4-氟苯基）-2[（S）-[（4-氟苯基）氨基][4-（叔丁基二甲基硅氧基）苯基]甲基]-1-氧代-（5-叔丁基二甲基硅氧基）戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的合成研究
  • 5.4.1 亚胺活化的方法
  • 5.4.2 LDA 条件下的反应
  • 5.4.3 TiC14 条件下的反应
  • 5.5 实验设计
  • 5.5.1 （4S）-3-[5-苯基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的合成研究
  • 5.5.2 （4S）-3-[（2R,55）-5-苯基-2-[（S）-[（4-氟苯基）氨基][4-（叔丁基二甲基硅氧基）苯基甲基]-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的合成研究
  • 5.5.3 （4S）-3-[（2R）-5-苯基-2-[（S）-（苯胺基）（苯基）甲基]-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的合成研究
  • 5.5.4 化合物（4S）-3-[（2R）-5-苯基-2-[（S）-（羟基）（苯基）甲基]-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的合成研究
  • 5.6 结论
  • 5.7 实验部分
  • 5.7.1 实验仪器
  • 5.7.2 实验药品
  • 5.7.3 化合物4-（4-氟苯基亚胺基）甲酚的合成
  • 5.7.4 化合物（4-叔丁基二甲基硅氧基苯基）亚甲基-4-氟苯胺的合成
  • 5.7.5 化合物（4S）-3-[（55）-5-（4-氟苯基）-5-（叔丁基二甲基硅氧基）-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的合成
  • 5.7.6 化合物5- 苯基-5-氧代戊酸的合成
  • 5.7.7 化合物5-苯基戊酸的合成
  • 5.7.8 化合物（4S）-3-[5-苯基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的合成
  • 5.7.9 化合物苯基亚甲基苯胺的合成
  • 5.7.10 化合物（4S）-3-[（2R）-5-苯基-2-[（S）-（羟基）（苯基）甲基]-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的合成
  • 结论
  • 参考文献
  • 附图
  • 致谢

    • 相关论文文献

    • [1].高效液相色谱-荧光检测器法测定2-噁唑烷酮的含量[J]. 广州化学 2020(02)
    • [2].手性5-异丙基-2-噁唑烷酮的酶催化立体选择性互补合成[J]. 合成化学 2020(09)
    • [3].N-三氮唑基噁唑烷酮类衍生物合成及抗肿瘤活性研究[J]. 有机化学 2017(09)
    • [4].(4S)-4-苄基-2-噁唑烷酮的N-酰化研究[J]. 湖北大学学报(自然科学版) 2008(02)
    • [5].(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮的合成[J]. 黑龙江医药科学 2008(02)
    • [6].微波催化合成2-噁唑烷酮[J]. 山东化工 2012(03)
    • [7].噁唑烷酮类抗菌药研究进展[J]. 动物医学进展 2019(03)
    • [8].噁唑烷酮类抗菌剂雷得唑来的合成[J]. 中国药物化学杂志 2017(02)
    • [9].噁唑烷酮抗菌剂构效关系研究进展[J]. 中国药学杂志 2010(13)
    • [10].一种有效合成3-芳基-4-氟烷基-2-噁唑烷酮的方法[J]. 有机化学 2013(05)
    • [11].喹诺酮-噁唑烷酮广谱双机制拼合物的研发概况[J]. 动物医学进展 2019(09)
    • [12].线型聚苯乙烯支载(4S)-[4″-(4′-(4-乙烯基苄氧基)苄氧基)苄基]-1,3-噁唑烷酮的合成[J]. 湖北大学学报(自然科学版) 2010(01)
    • [13].5-氟烷基-2-噁唑烷酮的快速合成[J]. 上海应用技术学院学报(自然科学版) 2013(04)
    • [14].噁唑烷酮—喹诺酮杂合物的研究进展[J]. 畜牧兽医学报 2018(01)
    • [15].新噁唑烷酮类候选药物LCB01-0371体内外活性研究[J]. 国外医药(抗生素分册) 2011(04)
    • [16].依替米贝中间体(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的合成[J]. 精细化工中间体 2014(06)
    • [17].噁唑烷酮类抗菌药治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌重症肺炎的临床研究[J]. 现代实用医学 2010(04)
    • [18].有机金属铬催化剂制备噁唑烷酮改性环氧树脂及其固化材料的性能[J]. 高分子材料科学与工程 2018(10)
    • [19].蓖麻油基氨基甲酸酯-噁唑烷酮双重交联体系的制备及性能[J]. 林产化学与工业 2016(05)
    • [20].HPLC测定(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮的纯度[J]. 华西药学杂志 2015(02)
    • [21].氯霉素衍生噁唑烷酮的合成及其在Aldol反应中的不对称诱导作用[J]. 有机化学 2015(08)
    • [22].碳酸乙烯酯法合成N-芳基-2-噁唑烷酮[J]. 化学试剂 2010(09)
    • [23].噁唑烷酮抗菌药物YG-056SP有关物质的合成[J]. 中国药物化学杂志 2018(04)
    • [24].930例糖肽类和噁唑烷酮类抗感染药物药品不良反应/事件报告分析[J]. 中国药物应用与监测 2017(01)
    • [25].新型化学合成抗菌药物的研究进展[J]. 河北化工 2008(01)
    • [26].利奈唑胺合成工艺的优化[J]. 浙江化工 2013(02)
    • [27].噁唑烷酮醚类化合物的合成及其Ⅹa因子抑制活性[J]. 中国药科大学学报 2013(05)
    • [28].噁唑烷酮抗菌药物YG-056SP开环杂质的合成及结构解析[J]. 中国药物化学杂志 2018(06)
    • [29].N-(2-羟乙基)-2-噁唑烷酮的合成及应用[J]. 精细化工 2015(03)
    • [30].D-4-氨基-3-噁唑烷酮的合成研究[J]. 化学世界 2014(05)

    标签：;  ;  ;  ;  ;  

    依泽替麦的合成研究
    下载Doc文档

    猜你喜欢

    © 2024 毕速过 版权所有 鄂ICP备12018319号-5