层状双金属氢氧化物作为药物载体及其释放性能研究

论文摘要

药物载体材料的开发是当今新型药物传递系统研究领域的重要研究方向,理想的药物载体应具有良好的生物相容性、生物可降解性、生物稳定性、极低的毒性以及较高的载药量等。近几年来,层状双金属氢氧化物（layered doublehydroxides,LDHs）作为药物载体材料的研究日渐兴起。由于LDHs具有层状结构,层片带结构正电荷,层间存在可交换的阴离子,层间空间可调,因此,可以将药物分子插入层间形成药物-LDHs纳米杂化物。因药物与层板间存在着静电作用、氢键作用以及空间位阻效应等可实现药物的有效控释,因此药物/LDHs纳米杂化物被认为是一类极具应用前景的新型药物输送控释体系。阴离子型药物的插层比较容易,而非离子特别是水难溶性药物的插层比较困难。如何实现非离子水难溶性药物的有效插层,制备具有理想载药量的药物/LDHs纳米杂化物是目前的重要研究课题。本文选用具有较高抗肿瘤活性的非离子、难溶性药物喜树碱（Camptothecin,CPT）作为客体药物分子,以Mg-Al型层状双金属氢氧化物作为载体,分别采用二次组装法和结构重建法成功地制备出了喜树碱-LDHs纳米杂化物,考察了合成条件对杂化物载药量的影响,并采用XRD、TEM、SEM、FT-IR等测试手段对所得产物进行了表征,对纳米杂化物中喜树碱药物的释放行为进行了研究。主要工作及结论:1、Mg-Al LDHs的制备及表征目的是为药物-LDHs纳米杂化物的制备准备主体材料。采用非稳态共沉淀法合成了不同金属元素配比的Mg-Al LDHs,考察了原料配比对产物中镁铝摩尔比、晶体结构等的影响。研究结果表明,制备的Mg-Al LDHs样品中Mg的含量均比原料中的低,这可能是由于Mg（OH）2的溶度积比Al（OH）3小所致。所合成样品的x值在0.19～0.36之间,晶胞参数α值在0.304～0.308 nm之间,c值在2.306～2.4 nm之间,层间距在0.767～0.799 nm之间,层间通道的高度约为0.30 nm。合成样品的颗粒均为较规则的六边形。通过TEM照片测量计算得到的颗粒粒径以及通过激光粒度分布仪测得的平均粒径均在100nm左右。2、CPT-LDHs-SDS纳米杂化物的制备与表征（1）采用二次组装法制备了CPT-LDHs-SDS纳米杂化物,考察了初始CPT浓度、反应时间、溶剂极性等因素对杂化物载药量(Ain)的影响。以Mg3AlLDHs作为载体,在喜树碱浓度为4000μg/ml的二甲基亚砜溶液中40℃下经30 h插层反应,得到最大载药量为5.2%（w/w）的CPT-LDHs纳米杂化物。（2）在模拟人体内条件,即37℃、pH值分别为4.8和7.2的环境中,考察了药物释放行为,表明杂化物具有明显的缓释效果,释放数据符合准一级动力学方程。在pH=7.2的中性介质中的释放速率明显低于在pH=4.8的酸性介质中的释放速率,这是因为释放机理不同所致。在pH=7.2的中性介质中,LDHs层板稳定,CPT的释放靠扩散过程,即CPT在层间的扩散过程为释放过程的控制步骤;而在pH=4.8的酸性介质中,除扩散释放药物外,LDHs层板的酸溶解也可释放药物,且后者的作用更大。3、CPT-LDHs纳米杂化物的制备与表征（1）采用结构重建法在CPT的乙醇-水溶液中成功地制备了CPT-LDHs纳米杂化物,考察了乙醇/水的体积比（Rv）、初始CPT浓度、反应时间和反应温度等对杂化物载药量(Ain)的影响。在60℃,Rv=7:3,经过24 h插层反应后,得到载药量高达14%（w/w）的纳米杂化物,比文献中所报道的结果有了明显提高。（2）依据XRD分析结果和CPT分子的大小,推断CPT分子以长轴平行于层板的方式在LDHs层间呈单层排列。（3）在模拟人体内条件,即37℃、pH值分别为4.8和7.2的环境中,考察了药物释放行为,表明杂化物具有明显的缓释效果,释放数据符合准二级动力学方程。在pH=7.2的中性介质中的释放速率明显低于在pH=4.8的酸性介质中的释放速率,这是因为释放机理不同所致。在pH=7.2的中性介质中,LDHs层板稳定,CPT的释放靠扩散过程,即CPT在层间的扩散过程为释放过程的控制步骤;而在pH=4.8的酸性介质中,除扩散释放药物外,LDHs层板的酸溶解也可释放药物,且后者的作用更大。（4）选用二琥珀酰亚胺基碳酸酯（DSC）作为生物功能分子,对所合成的Mg-AlLDHs进行了表面功能化实验,经UV-VIS及FT-IR表征手段进行表征后,证明DSC成功地连接到了LDHs的表面,这可为提高LDHs作为药物载体时的生物相容性和靶向性奠定基础。

论文目录

• 中文摘要
• ABSTRACT
• 第一章 前言
• 1.1 立题的背景与意义
• 1.2 国内外研究现状
• 1.2.1 难溶性药物传递系统研究进展
• 1.2.2 LDHs在医药生物领域中的应用进展
• 1.2.3 LDHs作为难溶性药物载体的研究进展
• 1.2.4 LDHs的表面功能化及靶向性研究
• 1.2.5 释药机理研究
• 1.3 药物与LDHs的复合载药体系的制备方法
• 1.3.1 离子交换法
• 1.3.2 共沉淀法
• 1.3.3 剥离—重组法
• 1.3.4 水热合成法
• 1.3.5 结构重建法
• 1.3.6 二次组装法
• 1.4 插层过程原理及影响因素
• 1.4.1 插层组装的驱动力
• 1.4.2 插层过程的影响因素
• 1.5 论文的主要研究内容及创新点
• 参考文献
• 第二章 Mg-Al层状双金属氢氧化物的制备与表征—共沉淀法
• 2.1 引言
• 2.2 实验部分
• 2.2.1 实验药品
• 2.2.2 实验方法
• 2.2.2.1 Mg-Al层状双金属氢氧化物（Mg-Al LDHs）的制备
• 2.2.2.2 Mg-Al层状双金属氢氧化物（Mg-Al LDHs）的表征
• 2.3 实验结果与讨论
• 2.3.1 Mg-Al LDHs的镁铝摩尔比例
• 2.3.2 Mg-Al LDHs的XRD分析
• 2.3.3 Mg-Al LDHs的颗粒形貌及粒度分布
• 2.3.4 Mg-Al LDHs样品的红外吸收光谱分析
• 2.4 本章小结
• 参考文献
• 第三章 喜树碱-LDHs-SDS纳米杂化物的制备与表征—二次组装法
• 3.1 引言
• 3.2 实验方法
• 3.2.1 实验药品
• 3.2.2 CPT-LDHs-SDS纳米杂化物的制备
• 3.2.3 CPT-LDHs-SDS纳米杂化物的表征
• 3.2.4 CPT-LDHs-SDS纳米杂化物载药量的测定
• 3.2.5 CPT-LDHs-SDS纳米杂化物中喜树碱的释放率测定
• 3.3 实验结果与讨论
• 3.3.1 反应条件对纳米杂化物中喜树碱载药量的影响
• 3.3.2 CPT-LDHs-SDS纳米杂化物的表征
• 3.3.2.1 XRD表征
• 3.3.2.2 SEM表征
• 3.3.2.3 FT-IR表征
• 3Al LDHs-SDS纳米杂化物的药物释放性能研究'>3.3.3 CPT-Mg₃Al LDHs-SDS纳米杂化物的药物释放性能研究
• 3.4 本章小结
• 参考文献
• 第四章 喜树碱-LDHs纳米杂化物的制备与表征—有机-水混合溶剂中的结构重建法
• 4.1 引言
• 4.2 实验方法
• 4.2.1 实验药品
• 4.2.2 Mg-Al LDHs及其煅烧产物的制备
• 4.2.3 CPT-LDHs纳米杂化物的制备（结构重建法）
• 4.2.4 CPT-LDHs纳米杂化物的表征
• 4.2.5 CPT-LDHs纳米杂化物载药量的测定
• 4.2.6 CPT-LDHs纳米杂化物中喜树碱的释放率测定
• 4.2.7 Mg-Al LDHs样品的表面修饰
• 4.3 实验结果与讨论
• 4.3.1 反应条件对纳米杂化物中喜树碱载药量的影响
• 4.3.2 CPT-LDHs纳米杂化物的表征
• 4.3.2.1 XRD表征
• 4.3.2.2 TEM表征
• 4.3.2.3 FT-IR表征
• 4.3.3 CPT-LDHs纳米杂化物的药物释放性能研究
• 4.3.4 Mg-Al LDHs表面功能化
• 4.3.4.1 UV-VIS检测
• 4.3.4.2.FT-IR表征
• 4.4 本章小结
• 参考文献
• 致谢
• 硕士期间发表论文情况
• 学位论文评阅及答辩情况表