论文题目: 中国人群PRNP基因多态性分析及朊病毒新突变分子致病机制的初步研究
论文类型: 博士论文
论文专业: 微生物学
作者: 俞水亮
导师: 田波
关键词: 人朊病毒病,基因,基因多态性,插入突变,蛋白聚集
文献来源: 武汉大学
发表年度: 2005
论文摘要: 可传播性海绵状脑病（TSE）是人和动物的一类罕见的、亚急性致死性神经退化疾病,包括疯牛病、羊搔痒病和近年来出现的人新型变异克雅氏病等。TSEs由细胞型朊病毒蛋白PrPC转变成致病型朊病毒蛋白PrPSc引起,因此也称朊病毒病。人的朊病毒病有多种,其中10—15%可以遗传,并与人的朊病毒蛋白基因PRNP的突变有关,另有85%呈散发性。散发型朊病毒病的具体发生机制尚不清楚。已有的分析证明,PRNP基因的M129V和E219K多态性与朊病毒病的易感性关系密切,而且不同种族人群的M129V和E219K基因型和等位基因频率差异很大。 为了解我国PRNP基因型和等位基因频率的分布,我们调查了总计626例正常人的PRNP基因的M129V和E219K多态性,包括汉族、回族和维吾尔族三个民族的人群。我们发现129M/M纯合子基因型在三个民族中的分布明显不同,汉族129M/M基因型频率最高（98%）,其次是回族（85%）,最低为维吾尔族（60%）,均大大高于欧洲人群的129M/M基因型频率。而219E/E的基因型频率最高的是维吾尔族（98%）,其次为回族（96%）和汉族（90%）。这一结果提示我国人群可能较欧洲人群对朊病毒病更为易感。此外,我们还分析了另外两个较为少见的PRNP多态性位点:A117A和八肽重复区缺失一个八肽单位的突变（1-OPRD）。我们在3例维吾尔族个体中发现了A117A静息突变（gca→gcg）;在4例回族个体（2.0%）和1例汉族个体（0.5%）中发现了杂合的1-OPRD突变。 PRNP基因序列分析是发现遗传型朊病毒病的重要途径。我们用克隆测序的方法首次发现了插入3个额外八肽拷贝（72bp）的朊病毒新突变,并将其命名为PrP8G。PrP8G八肽重复区的基因序列是R1、R2、R2、R2a、R2、R2、R3、R4,与野生型序列（R1、R2、R2、R3、R4）对照,突变序列在R2和R3之间多出了R2a、R2、R2三个八肽拷贝,测序的结果还显示这一插入突变与129Met等位基因连锁,并以杂合形式存在。同样的插入在女孩母亲的基因组中也有发现,而其父亲和同父异母兄长的PRNP基因正常。随后,德国Grasbon-Frodl等在CJD病人的PRNP基因中也发现了类似的3个八肽的插入突变,提示PrP8G是一种致病突变。我们
论文目录:
第一章 朊病毒和可传播海绵状脑病研究进展
引言
1.朊病毒的研究简史
2.“唯蛋白”假说和朊病毒PrP~(Sc)的纯化鉴定
2.1 “唯蛋白”假说的内容
2.2 朊病毒的特殊性质
2.3 搔痒病病原因子的纯化和PrP27～30及PrP~(Sc)的发现
2.4 PrP~C的发现和PrP基因的克隆
2.5 支持PrP~(Sc)是朊病毒主要成分的实验证据
2.6 关于“唯蛋白”假说的争论
3.朊蛋白的结构
3.1 朊蛋白的一级结构
3.2 朊蛋白的三维结构
4.朊蛋白PrP~C的生理功能
4.1 充当Cu~(2+)的受体具有抗氧化的功能
4.2 参与维持神经系统的正常功能和介导神经元的分化
4.3 参与细胞信号的转导和记忆的形成
4.4 介导细胞内吞和参与铜离子的代谢
5.可传播性海绵状脑病(TSEs)
5.1 遗传型朊病毒病
5.2 感染型朊病毒病
5.3 散发型克雅氏病
6.PPNP基因的多态性与TSEs易感性
7.朊病毒的分子致病机制
7.1 朊蛋白的构象转变
7.2 朊蛋白的聚集
7.3 PrP~(Sc)与神经细胞毒性
7.4 朊蛋白突变体的致病机制
8.朊病毒病的诊断
8.1 朊病毒病的临床和组织病理诊断
8.2 生物学诊断(Bioassay)
8.3 免疫学诊断
8.4 基因诊断
8.5 其他诊断方法
9.朊病毒病的防治
10.现存的问题和展望
第二章 中国普通人群的PRNP基因多态性分析
摘要
1.前言
2.材料
3.方法
4.结果
5.讨论
第三章 PRNP基因新插入突变的鉴定和中国FFI家系的发现
摘要
1.前言
2.材料
3.方法
4.结果
5.讨论
第四章 朊病毒新突变PrP8G的克隆表达及理化性质初步分析
摘要
1.前言
2.材料
3.方法
4.结果
5.讨论
参考文献
结论
博士期间发表论文
致谢
发布时间: 2006-03-27
参考文献
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