ErbB4基因micro-RNA靶序列SNP与乳腺癌风险的关联研究

论文摘要

目的乳腺癌作为危害妇女生命健康的恶性肿瘤之一,约占女性全部肿瘤的1/4,就人群而言,其发生与生育、月经、饮食、运动、及家族史等因素相关。近年,研究人员发现了microRNA介导的转录后负调控。许多肿瘤相关基因都受到microRNA的调控,通过microRNA种子区与其靶基因mRNA上靶序列的Waston-Crick配对识别,引起mRNA的翻译抑制。靶序列的单核苷酸多态性变异会干扰或破坏microRNA的结合与转录后调控,从而影响基因的表达和功能,改变个体的肿瘤易感性。ErbB4基因（又称HER4）编码表皮生长因子受体（EGFR）家族的第四个成员,通过MAPK、PI-3K等一系列细胞信号转导通路,参与调节细胞的发育、凋亡和分化。近年来,HER4在乳腺癌形成、进展过程中发挥的作用引起了广泛关注,本研究旨在探讨ErbB4基因3’非翻译区Micro-RNA靶序列SNP与乳腺癌易感性的关系。方法采用以医院为基础的病例-对照研究方法,以1509例原发乳腺癌患者和1517例正常对照为研究对象。病例为2005年1月至2008年9月在天津医科大学附属肿瘤医院住院的女性乳腺癌患者；对照为同时期参加社区健康体检的妇女,并与病例按年龄频数匹配。病例和对照使用统一的调查表进行流行病学调查,内容包括：人口统计学特征、生理生育情况、疾病史、疾病家族史、生活习惯、饮食习惯、行为方式、社会心理因素等资料,并进行体格检查和实验室检查。采集病例和正常对照人群的静脉血10ml,采用TKM法提取基因组DNA。采用TaqMan SNP分型技术进行ErbB4基因3’非翻译区Micro-RNA结合区域SNP分析。研究对象基因型与Hardy-Weinberg平衡的符合程度、组间基因型与等位基因频率的比较采用双侧X2检验,采用非条件Logistic回归模型对乳腺癌的危险因素进行单因素和多因素分析,估计比值比（OR）及其95%置信区间（CI）。同时按相关因素分层分析,分析基因型与环境因素间的交互作用。结果（1）rs16845990位点基因型TT、CT和CC在病例组中频率分布为30.69%、48.50%和20.81%,在对照组中分布为28.23%、50.91%和20.85%,两组分布差异无统计学意义（P=0.302）。携带C等位基因在两组间的分布亦无统计学意义（P=0.142）。（2）rs1595066位点基因型AG和AA在病例组中频率分布分别为46.32%、42.28%和11.40%,在对照组中分布为41.86%、45.42%和12.72%,两组分布具有显著性差异（X2=6.22,P=0.045）。调整年龄、良性病史及肿瘤家族史等相关因素后,与野生型GG相比,杂合型AG及纯合型AA均可显著降低乳腺癌发病风险,OR（95%CI）分别为0.809（0.686-0.952）、0.748（0.582-0.960）；携带A等位基因的个体乳腺癌风险降低20.5%（aOR=0.795,95%CI=0.681-0.928）。（3）针对rs1595066位点多态性按年龄、良性病史及家族史分层分析,携带A等位基因保护作用在年龄=55岁、无肿瘤家族史者、无乳腺良性病史女性中更加显著。综合考虑以上因素,携带AA型、年龄=55岁、无肿瘤家族史且无乳腺良性病史女性乳腺癌发病风险降低59.4%（95%CI=0.236-0.699）,P=0.001（4）进一步检验年龄、乳腺良性病史及家族史与rs1595066基因型的交互作用未发现显著意义（P值分别为0.104、0.442及0.152）结论（1） ErbB4基因mRNA3’非翻译区上miR-185*靶序列rs16845990位点三种基因型TT、CT和CC的频率分布与乳腺癌发病危险无关。（2） miR-548k靶序列rs1595066位点基因型GG、AG和AA与乳腺癌发病风险相关,与野生型GG相比,杂合型AG及纯合型AA均可显著降低乳腺癌发病风险。（3）分层分析显示,rs1595066携带A等位基因保护作用在年龄=55岁、无肿瘤家族史者、无乳腺良性病史女性中更加显著。（4）本研究对象为天津市汉族女性居民,尚需要在其他不同地区不同民族人群中加以验证及相应的功能学研究加以证实。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 缩略语/符号说明
• 前言
• 研究现状、成果
• 研究目的、方法
• 1 对象和方法
• 1.1 研究对象
• 1.2 实验方法
• 1.3 统计分析
• 2 结果
• 2.1 研究对象的基本情况
• 2.2 ErbB4基因micro-RNA靶序列SNPs与乳腺癌风险相关性分析
• 2.3 按相关因素分层分析
• 2.4 交互作用分析
• 3 讨论
• 3.1 环境因素与乳腺癌易感性
• 3.2 ErbB4与乳腺癌
• 3.3 ErbB4基因microRNA靶序列SNP与乳腺癌易感性
• 3.4 本研究的局限及展望
• 结论
• 参考文献
• 发表论文和参加科研情况说明
• 附录
• 综述 ErbB4/HER4与乳腺癌研究进展
• 综述参考文献
• 致谢