手性介孔材料的研究及其在色谱手性分离中的应用

论文摘要

当前,手性药物在世界医药市场的份额逐年攀升。随着人们对光学纯手性药物需求的急剧增加,建立快速的手性分离方法,对药代动力学研究和手性药物产品质量控制都具有十分重要的意义。本论文旨在开发出一类新型的手性固定相,包括从手性固定相（CSP）的键合基质和手性选择配体两方面进行研究,为建立快速、高效的手性药物高效液相色谱（HPLC）方法提供新型分离材料。基于近年来介孔材料的研究成果,制备出适合做固定相键合基质的介孔硅材料,以在手性分离中得到广泛应用的环糊精为手性选择剂,将衍生化的环糊精与介孔硅材料相结合,制备出性能优良且能实现快速分离的新型环糊精类手性固定相,采用红外光谱、XRD衍射、扫描电镜、元素分析、热分析、比表面测定等对产物进行基本表征,并对固定相的色谱分离性能进行了评价,为该类固定相将来的进一步开发利用提供理论依据。主要研究内容包括以下几个方面：1、从手性分离的意义、常见的手性色谱固定相及其在色谱分离中的应用、介孔材料的发展及其在色谱分离中的应用等方面,较全面地总结了近年来国内外手性固定相和介孔材料的研究进展,其中对环糊精类手性固定相的发展（CD CSP）及有序介孔材料在色谱分离中的应用进行了较详细的评述,以此作为本论文工作的理论依据。2、在酸性条件下,以聚乙烯醚-聚丙烯醚-聚乙烯醚三嵌段共聚物（P123）为模板,十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）为共表面活性剂,正硅酸乙酯（TEOS）为硅源合成SBA-15介孔硅材料；以γ-[（2,3）-环氧丙氧]丙基三甲氧基硅烷（KH-560）为偶联剂,通过环氧开环反应制备β-环糊精键合的SBA-15介孔硅材料,进一步用苯基异氰酸酯衍生化制备全苯基异氰酸酯化β-环糊精键合SBA-15固定相。对合成条件进行了探讨,并对产物进行了相关表征。采用匀浆法恒压填充制备色谱快速分析短柱（5 cm）,在RP-HPLC条件下,对烯丙洛尔、普萘洛尔、美西律、美托洛尔和吲哚心安5种常用的β-受体阻滞剂类药物进行了手性对映体拆分。结果表明,五种手性药物均在组成简单的流动相中得到良好分离,单样分析时间显著缩短（t<5 min）,既节约时间,又降低成本,表明该短柱具有较高的分离效率。3、在酸性条件下,以P123为模板,TEOSβ为硅源,1,3,5-三甲基苯（TMB）为扩孔剂,合成较大孔径的SBA-15硅材料；以3-异氰酸酯基三乙氧基硅烷为偶联剂,在温和条件下将β-环糊精化学修饰到上述较大孔径的SBA-15上,通过叔丁基衍生化延伸β-环糊精的疏水性腔体,增强配体与手性溶质间的相互作用,有利于得到更好的分离效果。对合成条件进行了探讨,并对产物进行了相关表征。在RP-HPLC条件下,评价了全叔丁基衍生化β-环糊精键合SBA-15固定相的基本色谱性能,在5 cm色谱短柱上,拆分了11种碱性手性药物,考察了流动相的组成、pH及流速等主要因素对手性色谱分离的影响,并探讨了相关分离机理。实验数据表明,大孔固定相更有利于实现快速分析,且重现性相对较好,可能是大孔内配体有更大的自由度,能有效地与溶质作用,从而达到手性识别的目的。4、先行合成了β-环糊精-6-单取代氨乙基氨丙基三甲氧基硅烷手性单体（P-CD siloxane）,然后以该手性单体和l,2-双（三乙氧基硅基）乙烷（BTEE）为混合硅源,十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）为模板,采用水热合成法首次直接制备得到孔道中含有环糊精的新型手性介孔材料,对产物进行苯基异氰酸酯化后得到孔道中杂合β-环糊精的有机-无机介孔分离材料（β-CD PMO）。在RP-HPLC及NP-HPLC条件下,分别考察新型手性分离材料对常见含氮碱性药物对映体的拆分能力。结果表明,该材料适用于反相、正相手性分离模式,采用简单的流动相在相近的酸度条件,实现了十几种碱性药物的手性分离,即使未进行优化,最大手性选择因子（α）也可达到2.42。一方面,硅材料骨架中含乙基,本身提供一定的疏水性,为环糊精疏水性穴腔的包结作用提供协同作用；另一方面负载在孔内壁上的环糊精易裸露在流动相中,能与溶质进行有效的手性识别作用。采用共缩聚法制备孔道中含环糊精的手性分离材料,无需经过键合反应,环糊精就可被均匀和稳定地分布在孔内壁,方法简便,成本低,在手性药物分析中有较好的应用前景。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第1章 引言
• 1.1 引言
• 1.2 手性固定相的分类及其应用
• 1.2.1 "Pirkle"型手性固定相
• 1.2.2 蛋白质类手性固定相
• 1.2.3 聚合物手性固定相
• 1.2.4 配体交换型手性固定相
• 1.2.5 分子印迹类手性固定相
• 1.2.6 大环类手性固定相
• 1.3 有序介孔二氧化硅材料及其在色谱分离中的应用
• 1.3.1 介孔材料的发展
• 1.3.2 SBA-15系列介孔氧化硅的发展及其在色谱分离中的应用
• 1.3.3 有机-无机介孔材料
• 1.4 展望
• 1.5 本论文工作的选题意义及主要研究内容
• 第2章 全苯基衍生化β-CD短柱快速HPLC手性分离5种β-受体阻滞剂
• 2.1 引言
• 2.2 实验部分
• 2.2.1 仪器与试剂
• 2.2.2 全苯氨基甲酸酯化β-CD SBA-15的制备
• 2.2.3 实验条件及分离能力的评价参数
• 2.3 结果与讨论
• 2.3.1 SBA-15的制备与修饰
• 2.3.2 手性色谱分离条件的建立
• 2.3.3 β-受体阻滞剂类药物在手性固定相的分离机理
• 2.4 结论
• 第3章 叔丁基异氰酸酯全衍生化β-环糊精SBA-15硅胶手性固定相的研究
• 3.1 引言
• 3.2 实验部分
• 3.2.1 试剂与仪器
• 3.2.2 大孔SBA-15硅胶的制备
• 3.2.3 叔丁基异氰酸酯全衍生化β-CD SBA-15的制备
• 3.2.4 色谱条件
• 3.3 结果与讨论
• 3.3.1 SBA-15的制备与修饰
• 3.3.2 手性色谱分离条件的建立
• 3.4 结论
• 第4章 孔道中杂合环糊精的有机-无机手性固定相的研究
• 4.1 引言
• 4.2 实验部分
• 4.2.1 仪器与试剂
• 4.2.2 孔道中含β-CD的有机-无机介孔材料的制备
• 4.2.3 色谱条件
• 4.3 结果与讨论
• 4.3.1 孔道中含β-CD-PMO的制备
• 4.3.2 固定相的结构表征
• 4.3.3 孔道中含β-CD-PMO的色谱性能
• 4.4 结论
• 致谢
• 参考文献
• 攻读学位期间的研究成果