论文题目: 以AD/DHEA为原料甾体药物的合成及生物活性研究
论文类型: 博士论文
论文专业: 应用化学
作者: 杨雄文
导师: 刘东志
关键词: 甾体,雄烯二酮,脱氢异雄酮,硼氢化氧化,还原酶
文献来源: 天津大学
发表年度: 2005
论文摘要: 甾体药物具有很强的抗感染、抗病毒和抗休克等药理作用,广泛用于治疗风湿病、心血管病、癌症、皮肤病等。甾体药物的发现及成功合成是近半个世纪来医药工业取得最引人注目的两大进展之一,成为仅次于抗生素的第二大类药物。甾体药物的合成原料一般为薯蓣皂素、剑麻皂素、番麻皂素等,随着薯蓣资源日渐枯竭,使得甾体药物工业不得不寻求新的原料,而微生物降解胆固醇和植物甾醇合成雄烯二酮（AD）获得成功,使得AD成为新兴的甾体原料吸引了人们的注意。本文以AD为起始原料合成甾体药物及其中间体,进行了以下几方面的工作:1.以AD为起始原料,经过NaIO4/KMnO4氧化裂解、胺解环合、羟氨反应,在甾体17位形成肟,再与卤代烷烃和取代酰氯反应,合成了24个甾体肟醚和肟酯类化合物,均未见文献报道,所合成的化合物结构均经过MS、1H NMR、13C NMR和IR谱确证。2.探索了将甾体17-肟还原成胺的条件,筛选出碱性条件下以Ni-Al合金高收率的将肟还原为胺的方法,收率90%,该方法反应条件温和,反应时间短,后处理操作简单;同时将胺与取代酰氯和有机羧酸反应,合成了15个17-氨基酰胺类甾体化合物,所合成的化合物结构均经过MS、1H NMR、13C NMR和IR谱确证。3.以脱氢异雄酮（DHEA）为起始原料,与不同的Wittig试剂反应,在17-酮基位分别接枝上亚甲基、亚乙基、乙氧羰基亚甲基、甲氧基亚甲基等侧链,收率分别为96%、95%、53%、10%。4.以DHEA为起始原料,经wittig反应、硼氢化-氧化、Oppenauer氧化、Jone’s氧化等反应,合成了重要的甾体药物中间体17β-羧基甾体3-62和孕酮3-64,总收率分别为23.0%,5.7%;在17-亚乙基甾体C-20位引入羟甲基时生成三羟甲基化产物。5.对所合成的化合物进行了初步生物活性评价。对老鼠5α-还原酶抑制活性试验发现:受试化合物均有一定的5α-还原酶抑制活性,其中化合物301、302、304、305、306有较好的5α-还原酶抑制活性,相同实验条件下与抗前列腺炎商品药物爱普列特（Epristeride）比较,受试化合物301、305、306对5α-还原酶的抑制活性与Epristeride相当,为进一步进行药理实验打下基础;对体外人乳腺癌MDA-MB-468细胞株抗肿瘤试验发现:受试化合物对该细胞株没有抑制活性。
论文目录:
中文摘要
ABSTRACT
前言
第一章 文献综述
1.1 甾体药物简介
1.2 甾体药物分类
1.3 甾体药物发展简史
1.4 甾体药物的最新进展
1.4.1 A环改性的甾体药物
1.4.2 B环改性的甾体药物
1.4.3 卤素原子修饰的甾体药物
1.4.4 C-17 位改性的甾体药物
1.4.5 其它修饰的甾体药物
1.5 17-酮基甾体碳链接枝研究进展
1.5.1 炔化法
1.5.2 异氰、氰化法
1.5.3 硝基甲烷法
1.5.4 Reformasky法
1.5.5 Grignard法
1.5.6 1,4-二噁烯法
1.5.7 Witting-Horner-Emmous法
1.5.8 其它方法
第二章 课题的提出与实验设计
2.1 雄烯二酮的开发及应用前景
2.2 课题的提出与意义
2.2.1 DHEA-17 位接枝碳链
2.2.2 AD母环改造和17 位接枝氮原子
2.2.3 甾体化合物的构效关系
2.3 实验方案设计
2.3.1 3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟醚、肟酯类化合物合成路线
2.3.2 3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-氨基酰胺类化合物合成路线
2.3.3 以DHEA为原料17-酮基接枝碳链的合成路线
2.3.4 重要甾体中间体的合成路线
第三章 实验部分
3.1 实验原料和设备
3.1.1 实验原料及试剂
3.1.2 主要实验设备和仪器
3.2 化学试剂的干燥处理
3.2.1 常用化学试剂的干燥处理
3.2.2 四氢呋喃和乙醚的干燥处理
3.2.3 二氯甲烷的干燥处理
3.3 以AD为原料甾体化合物的合成
3.3.1 5,17-羰基-A-失碳-3,5-开裂-雄甾烷-3-羧酸的合成
3.3.2 3,17-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯的合成
3.3.3 3,17-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯的合成
3.3.4 3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟的合成
3.3.5 3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟的合成
3.3.6 3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟 N-O-烷基醚和3-羰基-4-烷基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟 N-O-烷基醚系列化合物的合成
3.3.7 3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟 N-O-烷基醚系列化合物的合成
3.3.8 碘代烷烃的合成
3.3.9 取代苯甲酰氯的合成
3.3.10 3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟 N-O-取代苯甲酸酯化合物的合成
3.3.11 3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟 N-O-取代苯甲酸酯化合物的合成
3.3.12 3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-胺的合成
3.3.13 3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-胺的合成
3.3.14 3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-氨基酰胺类化合物的合成
3.3.15 3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-氨基酰胺类化合物的合成
3.4 以DHEA为原料甾体化合物的合成
3.4.1 Wittig试剂的合成
3.4.2 甾体DHEA-17 酮基接枝化合物的合成
3.4.3 重要甾体中间体的合成
第四章 结果与讨论
4.1 以AD为原料合成甾体化合物的研究
4.1.1 5,17-羰基-A-失碳-3,5-开裂-雄甾烷-3-羧酸的合成
4.1.2 3-羰基(-4-甲基)-4-氮杂-5-雄甾烯的合成
4.1.3 3-羰基(-4-甲基)-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟的合成
4.1.4 3-羰基(-4-甲基)-4-氮杂-5-雄甾烯-17-胺的合成
4.1.5 甾体17-肟醚、肟酯类化合物的合成
4.1.6 3-羰基(-4-甲基)-4-氮杂-5-雄甾烯-17-氨基酰胺类化合物的合成
4.2 以DHEA为原料合成甾体药物的研究
4.2.1 重要Wittig试剂(甲氧基甲基)三苯基氯化磷的合成
4.2.2 DHEA -17 酮基接枝碳链的合成
4.2.3 3β，22-羟基-孕甾-5，16-二烯-3-对甲苯磺酸酯的合成研究
4.2.4 3-羰基-雄甾-4-烯-17β-酸的合成研究
第五章 5α-还原酶抑制活性和抗肿瘤活性测试
5.1 5α-还原酶抑制活性筛选
5.1.1 5α-还原酶简介
5.1.2 5α-还原酶抑制剂的作用原理
5.1.3 5α-还原酶抑制剂爱普列特(Epristeride)
5.1.4 5α-还原酶抑制活性体外筛选
5.1.5 结果分析
5.2 抗肿瘤体外活性筛选
5.2.1 筛选方法
5.2.2 实验原理
5.2.3 材料与方法
5.2.4 实验结果
5.2.5 结果分析
第六章 结论和创新点
6.1 结论
6.2 创新点
参考文献
发表论文及参加科研情况
附录Ⅰ受试化合物301～302 结构
附录Ⅱ部分化合物的谱图
致谢
发布时间: 2007-07-10
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