靶向自诱导信号分子Autoinducer-2（AI-2）分泌蛋白MTAN及LuxS的配体分子筛选 ——MTAN抑制剂的QSAR研究及全新配体分子筛选

论文摘要

5’-甲硫腺苷核苷酶（MTAN）催化5’-甲硫腺苷（MTA）或S-腺苷高半胱氨酸（SAH）生成5’-甲硫（基）核糖（MTR）或S-核糖高半胱氨酸（SRH）和腺嘌呤。MTAN与微生物的甲硫氨酸循环再利用、甲基化作用、多胺合成和细菌群体感应的信号分子合成有关。哺乳动物细胞中不存在MTAN，而许多微生物病原体中却存在MTAN，在哺乳动物体内MTA的分解是通过MTA磷酸化酶（MTAP）实现的，这引起了人们对抑制MTAN活性的关注。V. Singh等人设计了两组MTA的类似物作为MTAN的抑制剂，并测得了它们与MTAN的解离常数Ki。本文通过构建33个甲硫腺苷（MTA）类似物的化学结构，并使用Molconn-Z计算的近200个电子拓扑指数、形状指数和分子连接性指数作为受试化合物分子结构参数，结合多元线性回归（MLR）方法对MTA类似物的抑制活性进行了QSAR研究。所得模型的R和Radj2分别为0.862和0.711，表明模型具有较好的预测和反映真实情况的能力。为预测其它类似物的活性和设计新的抑制剂提供了理论依据。模型结果还表明，类似物的抑制剂活性与其所含硫和氮原子的电子拓扑指数以及分子形状指数相关。为得到活性更高的MTAN抑制剂，我们结合QSAR得到的结论和MTA类似物的结构特点，使用基于结构的DOCK虚拟筛选方法，对ZINC小分子数据库的lead-like子库的约97万个小分子进行了筛选。筛选分为粗筛和细筛两步进行，粗筛获得了373个与MTA性质相似的小分子，细筛使用DOCK的anchorandgrow方法搜索小分子在MTAN活性位点的低能构象。结果有53个小分子化合物成功地结合到了活性位点附近，并取得了较低的格点和能量得分。此外，通过考察对接成功小分子与受体形成氢键情况，发现了MTAN活性位点附近配体与受体的新结合点Q114、A424、S306和D438等。这些筛选得到的小分子结构信息和QSAR研究构建的预测模型，为开发新的MTAN抑制剂提供了丰富的实验材料和理论依据。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 文献综述
• 1.1 5'-甲硫腺苷核苷酶 MTAN
• 1.1.1 MTAN 概述
• 1.1.2 MTAN 的结构
• 1.1.3 MTAN 的催化机理
• 1.1.4 MTAN 抑制剂的研究现状
• 1.2 计算机辅助药物设计 CADD
• 1.2.1 CADD 的概念
• 1.2.2 CADD 的方法的分类
• 1.3 基于配体的药物设计方法
• 1.3.1 药物设计中的 QSAR
• 1.3.2 QSAR 研究特点
• 1.3.3 QSAR 的研究方法
• 1.3.4 QSAR 的研究意义
• 1.4 基于受体结构的药物设计方法
• 1.4.1 分子对接的基本原理
• 1.4.2 分子对接的分类
• 1.4.3 虚拟筛选的策略
• 1.4.4 几种有代表性的分子对接与虚拟筛选方法
• 1.5 本实验的目的与创新
• 第二章 材料与方法
• 2.1 QSAR 研究方法
• 2.1.1 数据集
• 2.1.2 参数计算
• 2.1.3 建模方法
• 2.2 靶向活性位点的小分子筛选
• 2.2.1 受体蛋白的准备
• 2.2.2 小分子数据库的准备
• 2.2.3 DOCK 对接筛选
• 第三章 结果与讨论
• 3.1 多元线性回归结果分析
• 3.2 DOCK 虚拟筛选结果分析
• 第四章 结论
• 参考文献
• 致谢