何向前左秀玲雷海燕（郑州市第一人民医院河南郑州450000）
【摘要】本文通过研究甲状腺功能亢进症导致白细胞减少、粒细胞减少甚至粒细胞缺乏的规律，为该类疾病的防治提供参考，得出结论：甲亢合并白细胞减少症发病率高，一般不是抗甲状腺药物治疗的禁忌；甲巯咪唑可导致白细胞减少、甚至粒细胞缺乏；当中性粒细胞低于1.5×109/L，应停用抗甲状腺药物，皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子或糖皮质激素应用，并不一定要等到粒细胞缺乏时。
【关键词】甲状腺功能亢进症甲巯咪唑白细胞减少症
【中图分类号】R581.1【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）13-0011-02
甲状腺功能亢进症（甲亢）可引起白细胞减少，甲亢最常见治疗方案是抗甲状腺药物（ATD）治疗，白细胞减少亦是ATD最重要的不良反应，这两种情况引起白细胞减少的原因及处理方案不完全相同。选我院2008年1月至2011年1月本院门诊及病房治疗的121例甲亢治疗前后合并白细胞减少症的患者的临床资料进行回顾分析，以便对今后这类患者诊治提供参考。
1资料和方法
1.1病例来源收集本院2008年1月至2011年1月内分泌科门诊及住院患者，男42例，女79例，年龄20-63岁，平均35岁；均有心悸、多汗、易饥多食、消瘦、乏力等高代谢症状和体征，甲状腺肿大或甲状腺结节，查游离三碘甲状腺原氨酸FT3、游离甲状腺素FT4增高，促甲状腺素TSH降低，均符合甲亢诊断。排除甲状腺炎；排除明显肝功能、肾功能损害；排除入组前半年服用抗甲状腺药物或其他可能影响白细胞数目的药物。
1.2诊断标准甲亢诊断标准符合：①高代谢症状和体征；②甲状腺肿大，少数无甲状腺肿大；③血清TT3、TT4、FT3、FT4升高，TSH降低。白细胞减少指外周血白细胞绝对计数低于4.0×109/L；外周血中性粒细胞绝对计数低于2.0×109/L称为粒细胞减少；严重者低于0.5×109/L，称为粒细胞缺乏症。外周血中性粒细胞绝对计数低于1.0-1.5×109/L时，应该停用ATD。
1.3观察指标治疗前后白细胞及分类计数、甲状腺功能（电化学法测定FT3、FT4、TSH）、肝功能、肾功能、心肌酶谱、心电图等。如果白细胞计数低于正常，应该于第二或第三日复查直至正常。
1.4治疗方法均口服维生素B41日30-60mg、鲨肝醇片1日60mg，均分3次服用；如果白细胞计数低于3.0×109/L或中性粒细胞低于1.5×109/L，加用重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）2ug/（kg·d）；如果次日后复查中性粒细胞低于1.5×109/L，除继续应用rhG-CSF,加用泼尼松片0.5mg/（kg·d）。中性粒细胞不低于1.0×109/L，给予ATD，甲巯咪唑片1日30mg，分2-3次服用，如果白细胞计数有所恢复，继续用药；如果ATD治疗后出现中性粒细胞低于1.5×109/L或进行性下降，停用ATD。
2结果
2.1甲亢治疗前合并白细胞减少症67例，其中1例ATD治疗前诊断粒细胞缺乏症，另外66例甲亢治疗前合并白细胞减少症。经甲巯咪唑并维生素B4、鲨肝醇治疗后白细胞减少症恢复正常42例；16例加用泼尼松或rhG-CSF恢复正常或接近正常。7例应用131I治愈。另1例确诊再生障碍性贫血，应用泼尼松、多种造血因子、达那唑应用，仍口服甲巯咪唑片治愈甲亢。
2.2甲巯咪唑治疗后出现白细胞减少54例，44例(81.5％)白细胞减少发生在治疗后4周以内，8例发生在甲巯咪唑治疗4-8周；52发生在甲巯咪唑30mg/d的治疗阶段。另外2例发生在ATD减量期或维持期。12例加用泼尼松或rhG-CSF恢复正常后改用131I治愈。
2.33例诊断粒细胞缺乏症。1例ATD治疗前诊断粒细胞缺乏症，高热、咽痛、乏力、纳差3天，退热处理体温正常后心率达110次/分，多汗，伴突眼，查白细胞1.12×109/L，中性粒细胞0.42×109/L，FT311.7pmol/L，FT497.6pmol/L，TSH<0.001uIU/L，诊断甲亢合并粒细胞缺乏症，急性呼吸道感染，立即采取消毒隔离措施，皮下注射rhG-CSF150ug4次，静脉应用美罗培南及痰热清5天，地塞米松5mg静脉推注2次，发热、咽痛缓解。随后加用甲巯咪唑片1日15-30mg，白细胞计数2.9-4.7×109/L，2月后FT3、FT4恢复正常。但服药3月后自行停药导致甲亢复发改用131I治愈，白细胞在3.5-4.8×109/L。
另外2例粒细胞缺乏症发生在ATD治疗后。其中1例ATD治疗前白细胞计数3.20×109/L，中性粒细胞1.66×109/L，甲巯咪唑30mg治疗10天时出现发热、咽痛、乏力，白细胞降至1.35×109/L，中性粒细胞0.39×109/L；白细胞回复后减量服用甲巯咪唑片后治愈。另1例ATD治疗前白细胞计数正常，甲巯咪唑治疗27天时出现乏力、中性粒细胞0.42×109/L，无发热、咽痛等感染表现，治疗后白细胞或中性粒细胞一直不正常，改用131I治愈。
2.4此121例甲亢患者ATD治疗前谷丙转氨酶异常35例，治疗后谷丙转氨酶增高6例；治疗后新出现肝功能异常11例，经静滴还原型谷胱甘肽、甘草酸苷，口服葡醛内酯、当飞利肝宁胶囊等恢复正常或接近正常。
2.5单用维生素B4、鲨肝醇等治疗有效率为51.2％；加用重组人粒细胞集落刺激因子59例，3次以上47例，加用糖皮质激素恢复正常29例。3例诊断粒细胞缺乏症，全部应用糖皮质激素及rhG-CSF，2例应用131I治疗，1例口服甲巯咪唑，治愈。19例131I治疗，其余102例应用甲巯咪唑控制甲亢。甲亢控制后2-12月白细胞仍低于4.0×109/L25例，但均在3.0×109/L以上，未影响后续治疗。
3讨论
Graves病属于器官特异性自身免疫病，除甲状腺激素升高引起高代谢综合症，全身多个系统均可受累，造血系统亦可受累，主要表现在外周血淋巴细胞比例增加，单核细胞增加，但白细胞总数减少。本组67例甲亢治疗前出现白细胞减少症，可认为甲亢所致白细胞减少，大部分甲巯咪唑治疗后恢复正常，或应用糖皮质激素有效，可能与此有关。
甲巯咪唑导致白细胞减少发生率达5%左右，严重者可发生粒细胞缺乏症，发生率0.1%。主要发生在ATD治疗开始的1-2月内，与甲巯咪唑30mg/d较大剂量有关。可能机制：①免疫损伤：药物作为半抗原与患者白细胞本身蛋白质或附着的蛋白质结合而成全抗原，刺激机体产生引起粒细胞凝集的抗体或形成免疫复合物，使骨髓造血细胞破坏或成熟障碍，也可破坏成熟粒细胞[1]；②药物中毒，对骨髓细胞毒作用，选择性抑制粒细胞核酸代谢，与甲巯咪唑剂量有关；③过敏反应。因此，ATD引起严重白细胞减少，需要停药或加用糖皮质激素。而丙基硫氧嘧啶等可能造成白细胞减少更常见，与甲巯咪唑有交叉反应，因此甲巯咪唑引起白细胞减少，不要试用其他ATD。这时，131I治疗可能是最佳选择。甲亢合并白细胞或血小板减少或全血细胞减少是《中国甲状腺疾病诊治指南》所列适应证[2]。
一旦发生粒细胞缺乏，应立即停用ATD，禁止使用其他ATD，采取消毒隔离措施，使用广谱抗菌素，皮下注射rhG-CSF2ug/（kg·d），效果差可加倍。根据需要给予糖皮质激素。白细胞恢复后直接给131I治疗，一般不再试用ATD，但本组1例患者继续甲巯咪唑治疗治愈。
甲亢本身可导致白细胞减少，发病率高，一般不是ATD治疗的禁忌；ATD亦可导致白细胞减少，因此治疗前后必须动态观察白细胞及分类。如果新出现白细胞减少或加重，应警惕ATD不良反应，及早停药，改用131I治疗；当中性粒细胞低于1.5×109/L，应停用ATD，皮下注射rhG-CSF或糖皮质激素应用，并不一定要等到粒细胞缺乏时。
参考文献
[1]徐克惠.血液病基础与临床.北京：人民军医出版社，1992：162.
[2]中华医学会内分泌学分会.中国甲状腺疾病诊治指南——甲状腺功能亢进症.中华内科杂志，2007，46（10）：876-881.