1-苄基-4-甲氧羰基芬太尼类化合物的合成及其比较分子场分析

论文摘要

早在20世纪60年代初,比利时人Janssen等首次报道了新型强效镇痛药芬太尼,此后对该类药物的研究引起了极大的关注。芬太尼是著名的高效麻醉性镇痛药,具有镇痛强度高、作用迅速和持续时间短等特点。一些4位取代的芬太尼衍生物,如4-甲氧羰基芬太尼和4-甲氧甲基芬太尼类是其中镇痛活性最强类型之一,其中卡芬太尼的镇痛活性为吗啡的10031倍。从该类衍生物中开发出的Sufentanil和Alfentanil已应用于临床安定镇痛和麻醉术,由于对心血管系统影响较小,在心脏直视手术中获得了广泛应用。本文首先利用计算机辅助药物设计的手段对芬太尼类化合物进行了三位定量关系研究（3D-QSAR）构效关系研究,研究方法主要采用了比较分子场分析（CoMFA）的方法;利用GALAHAD完成了抗惊厥类药物药效团的搜索,并且基于搜索得到的药效团进行了三位定量构效关系的研究;在参考文献的指导下,以1-苄基4-哌啶酮为原料,经过加成、水解、再次水解、酯化、酰化合成了芬太尼类的一系列化合物;对实验过程中的实验条件进行了优化,使得反应的产率提高了三倍;还使用采用微波催化正交实验的方法,对合成1-苄基-4-甲氧羰基4-苯胺基哌啶的反应步骤进行改进,产率由常规反应的55.6%提高到了79%,反应时间由原来的72小时缩短为1.5小时;另外经过多次实验条件的摸索,利用P2S5对卡芬太尼的硫化进行了研究。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 4-甲氧羰基芬太尼类化合物的研究背景
• 1.1 芬太尼类化合物作为镇痛药在临床医学方面的应用
• 1.2 4-甲氧羰基芬太尼作为失能剂在军事方面的应用
• 参考文献
• 第二章 芬太尼类化合物的比较分子场分析
• 2.1 三维定量构效关系（3D-QSAR）方法介绍
• 2.2 芬太尼类化合物的比较分子场分析
• 2.2.1 研究方法
• 2.2.2 实验材料
• 2.2.3 实验方法
• 2.2.4 结果与讨论
• （1） 构效关系分析
• （2） CoMFA模型分析
• 2.3 抗惊厥化合物的药效团搜索及其3D-QSAR研究
• 2.3.1 材料与方法
• 2.3.2 GALAHAD药效团模型搜索
• 2.3.3 基于药效团的CoMFA分析
• 2.3.4 结果与讨论
• 2.3.5 结论
• 参考文献
• 第三章 1-苄基-4-甲氧羰基芬太尼类化合物的合成及卡芬太尼硫化方法探索研究
• 3.1 1-苄基-4-甲氧羰基芬太尼类化合物合成及卡芬太尼硫化合成路线选择
• 3.1.1 1-苄基-4-甲氧羰基芬太尼类化合物的合成路线
• 3.1.2 卡芬太尼硫化方法选择
• 3.2 实验所用仪器及主要原料处理
• 3.2.1 实验所用仪器和试剂
• （1） 实验所用的主要试剂
• （2） 实验仪器
• 3.2.2 主要原料的处理
• 3.3 1-苄基-4-甲氧羰基芬太尼类化合物的合成
• 3.3.1 1-苄基-4-氰基-4-苯胺基哌啶及其类似物的合成
• （1） 1-苄基-4-氰基-4-苯胺基哌啶合成路线
• （2） 合成方法
• （3） 结果与讨论
• （4） 反应结果的监测
• （5） 合成方法比较
• （6） 结论
• 3.3.2 1-苄基-4-氨甲酰基-4-苯胺基哌啶及其类似物的合成
• （1） 1-苄基-4-氨甲酰基-4-苯胺基哌啶的合成路线
• （2） 实验方法
• （3） 结果与讨论
• （4） 反应产物的监测
• （5） 合成方法比较
• （6） 结论
• 3.3.3 1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸的合成
• （1） 1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸合成路线
• （2） 合成方法
• （3） 1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸类似物的合成
• （4） 结果与讨论
• （5） 反应过程的监测
• （6） 合成方法的比较
• （7） 结论
• 3.3.4 1-苄基-4-甲氧羰基-4-苯胺基哌啶的合成
• （1） 1-苄基-4-甲氧羰基-4-苯胺基哌啶的合成路线
• （2） 实验步骤
• （3） 结果与讨论
• （4） 反应监测
• （5） 结论
• 3.3.5 1-苄基-4-甲氧羰基-4-丙酰苯胺基哌啶的合成
• （1） 1-苄基-4-甲氧羰基-4-丙酰苯胺基哌啶反应路线
• （2） 实验步骤
• （3） 结果与讨论
• （4） 反应过程监测
• （5） 结论
• 3.4 卡芬太尼的硫化探索
• 3.4.1 卡芬太尼的硫化反应路线
• 3.4.2 实验方法
• （1） 利用Lawessen试剂进行硫化
• （2） 利用五硫化二磷进行硫化
• 3.4.3 结果与讨论
• 3.4.4 结论
• 参考文献
• 第四章 结论与展望
• 4.1 结论
• 4.2 展望
• 致谢
• 附图