分化相关基因1在Ⅰ型子宫内膜癌发病机制的研究

论文摘要

肿瘤的发生是由多种因素共同作用的结果,涉及原癌基因与抗癌基因之间的平衡关系的破坏。PTEN（phosphatase and tensin homology deleted on chromosome ten,与张力蛋白同源10q丢失的磷酸酶基因）已经被确定为一种抑癌基因,文献报道它能够通过上调HIF-1（hypoxia-inducible transcription factor-1,缺氧诱导因子）转录诱导因子,上调多种基因的表达,促进肿瘤的形成。NDRG1 （N-Myc downstream regulated gene 1,分化相关基因1）近年来被报道在前列腺癌、乳腺癌、结肠癌组织中表达增加,它在低氧情况下表达增高能促进细胞存活,促进恶性转化,参与肿瘤的发生和进展。去年中国学者用IshikawaⅠ型子宫内膜癌细胞系证实,雌激素与雌激素受体（ER）结合,激活ERa依赖式PI3K/AKT信号途径来参与子宫内膜细胞的增殖和分化。因此,我们提出假设:（1）NDRG1是否与在前列腺癌、乳腺癌、结肠癌组织中一样,在Ⅰ型子宫内膜癌组织中也表达升高?（2）PTEN改变在Ⅰ型子宫内膜癌中发生率很高,如果NDRG1的表达在Ⅰ型子宫内膜癌中升高,那么与PTEN改变是否相关?（3）在其它肿瘤中已经报道,PTEN改变能通过缺氧诱导因子HIF-1上调NDRG1的表达,那么在Ⅰ型子宫内膜癌的缺血区,PTEN改变、HIF-1和NDRG1的表达是否相关?（4）除上述PTEN改变调控NDRG1途径以外,是否还有其它途径,如雌激素对子宫内膜的致癌作用是否与NDRG1相关?本实验首先用免疫组化（IHC）、原位杂交（ISH）和RT-PCR技术从蛋白和mRNA水平都证实了NDRG1基因在Ⅰ型子宫内膜癌中的表达与正常内膜组织相比明显升高,与文献所报道在前列腺癌、乳腺癌及结肠癌中高表达一样。推测其是一种肿瘤相关基因,可能与Ⅰ型子宫内膜癌的发生和发展密切相关。其次,本实验用免疫组化方法检测了PTEN改变和NDRG1在正常内膜、不典型增生及Ⅰ型子宫内膜癌中的表达,结果发现PTEN改变和NDRG1在子宫内膜由正常向不典型增生及Ⅰ型子宫内膜癌的转化过程中表达逐渐升高,且二者在Ⅰ型子宫内膜癌中的表达明显相关,推测PTEN改变在Ⅰ型子宫内膜癌中可能上调了NDRG1的表达,二者共同参与了Ⅰ型子宫内膜癌的发生和进展。本实验进一步用免疫组化方法检测了PTEN改变、HIF-1和NDRG1在Ⅰ型子宫内膜癌缺血区的表达,结果发现三者在Ⅰ型子宫内膜癌缺血区表达与正常内膜相比都明显升高,并且三者在Ⅰ型子宫内膜癌缺血区的表达明显相关,结合文献推测,PTEN改变在Ⅰ型子宫内膜癌中可能通过上调HIF-1的表达使NDRG1的表达增多,共同参与了Ⅰ型子宫内膜癌的发生和进展。本实验还检测了ERa在正常内膜、不典型增生及Ⅰ型子宫内膜癌中的表达,结果发现ERa的表达在子宫内膜恶性转变过程中逐渐递减,与NDRG1的表达递增相反,且二者在Ⅰ型子宫内膜癌中的表达呈负相关（r=-0.198,p<0.05）。推测有可能NDRG1同ERa一样,共同参与了雌激素相关的Ⅰ型子宫内膜的癌变过程。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 符号说明
• 前言
• 第一部分 NDRG1在正常子宫内膜和Ⅰ型子宫内膜癌中的蛋白与mRNA的表达
• 1 材料
• 2 方法
• 3 结果
• 4 讨论
• 第二部分 PTEN改变与NDRG1在Ⅰ型子宫内膜癌发生、发展过程中的作用机制
• 第一节 PTEN改变与NDRG1在Ⅰ型子宫内膜癌中表达的相关性
• 1 材料
• 2 方法
• 3 结果
• 4 讨论
• 第二节 PTEN改变、HIF-1与NDRG1在Ⅰ型子宫内膜癌缺血区中表达的相关性
• 1 材料
• 2 方法
• 3 结果
• 4 讨论
• 第三部分 ERa与NDRG1在Ⅰ型子宫内膜癌发生、发展中的作用机制
• 1 材料
• 2 方法
• 3 结果
• 4 讨论
• 结论
• 参考文献
• 综述
• 致谢
• 攻读博士学位期间发表论文目录