论文摘要
吡喹酮（Praziquantel,PZQ）被世界卫生组织推荐为治疗人畜血吸虫病的首选药物。但该药不溶于水,常制成片剂口服,给药途径单一,限制了它的应用。针对PZQ口服给药的弱点,研究一种给药方便,治疗效果好,对人可实行涂擦,对动物可实行浇泼、或喷洒等给药方式的PZQ透皮剂,不仅为治疗血吸虫病提供一种方便的给药形式,而且对提高PZQ的治疗效果,实现人畜同步化疗,阻断血吸虫病的传播具有重大的现实意义。由于同一种药物采用不同的给药方式,有时可以产生不同的药物疗效,因此利用PZQ的透皮给药系统,对血吸虫病虫卵肉芽肿进行探索性治疗,期望能开辟虫卵肉芽肿治疗的新途径,研究PZQ减退虫卵肉芽肿的作用机理,为PZQ治疗血吸虫病虫卵肉芽肿提供新的理论和实验依据。以PZQ的化学结构、理化性质和杀虫机理为基础,设计并制备了PZQ的蒸发透皮给药系统。利用Nicolet evolution 300紫外可见分光光度计测定PZQ分别在二甲亚砜、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇苯醚和油酸5种溶媒中从25℃到45℃间的溶解度,5种PZQ溶液在正丁醇一水两相中的分配系数。利用Agilent-1100高效液相色谱仪测定了PZQ的乙二醇苯醚、二氧六环、油酸、二甲亚砜和四氢呋喃5种溶液对新西兰家兔动物模型透皮给药后PZQ的血药浓度,并与PZQ口服给药相比较,研究PZQ透皮给药的透皮效率、代谢动力学、相对生物利用度和药物经皮渗透动力学;测定了透皮给药后PZQ在小鼠的肝脏、心脏、脾和肾浓度分布。以乙二醇苯醚为溶媒、乙醇为促透剂制备了PZQ蒸发透皮给药系统,利用该系统对小鼠血吸虫病动物模型进行了驱虫的药效试验,对新西兰家兔血吸虫病动物模型虫卵肉芽肿进行了试验治疗。主要结果和结论如下:1.在所测试的溶媒中,PZQ在乙二醇苯醚中的溶解度最大,从25℃到45℃间均大于400mg/mL,比文献报道值高3～4倍。其溶液在正辛醇-水两相间的分配系数（logP值）为0.895,接近最佳透皮给药的条件。2.使用高压液相色谱方法测定PZQ在血清中的药浓度时,在测试中,PZQ和血浆样品中的其他组分获得了良好地分离,保留时间为5.971min。血浆样品中PZQ的回收率平均达到91%以上,日间测定相对误差小于6%。3.PZQ透皮给药后,能快速被吸收。PZQ的乙二醇苯醚、二甲亚砜、油酸溶液透皮给药后达峰时间均在透皮给药后的30min,峰值浓度分别是18.36、11.74、3.02μg/mL,是同剂量灌胃给药的3.28、2.10、0.54倍,生物利用度分别是同剂量灌胃给药的2.85、1.89、1.68倍。4.透皮给药后,PZQ在小鼠肝脏上分布的浓度最大,在脾和肾脏分布的浓度次之,在心脏上分布的浓度最低。PZQ透皮给药在肝脏上的第一个达峰时间是4min,峰值浓度是31.78μg/mL,第二个达峰时间是15min,峰值浓度是27μg/mL。5.在给药剂量200 mg/kg条件下,含乙醇50%的蒸发透皮给药系统的达峰时间是120min,最高血药浓度是35.93μg/mL,是非蒸发透皮给药系统的1.96倍,是同等剂量口服给药的6.3倍。6.PZQ蒸发透皮给药系统性能稳定,比较容易保存。透皮给药后受试动物未出现异常现象,药物涂擦处未发现炎症和病理坏死变化。7.利用血吸虫病昆明种小鼠模型,分别用PZQ浓度为70mg/mL、150mg/mL、200mg/mL的蒸发透皮给药系统涂擦不脱毛的小鼠腹部,减虫率分别达到98.55%、100%、100%。8.利用新西兰家兔血吸虫病动物模型,使用PZQ浓度为300mg/mL的蒸发透皮给药系统实施透皮给药,给药剂量每次200mg/kg,连续5d,肝脏血吸虫卵肉芽肿减少率为77%,结肠上肉芽肿减少率几乎为100%。治疗组与感染对照组相比,肝组织损伤明显减轻,肉芽肿病理变化有所减缓。9.根据PZQ经皮扩散动力学、代谢动力学和溶媒的理化性质推断出,PZQ由活性表皮向体循环扩散的速率小于由透皮剂介质向皮肤角质层扩散的速率,因此在皮肤内形成PZQ储库,使得透皮给药具有能够较长时间地维持恒定速率给药及有效血药浓度,减少给药次数,提高了药物生物利用度。PZQ蒸发透皮给药系统减退血吸虫病虫卵肉芽肿的可能机理可能是,透皮给药避免了肝脏的首过效应,在血液中保持了较高的PZQ原药浓度,杀死成熟虫卵中的毛蚴,减少虫卵释放的可溶性抗原,使肉芽肿对肝组织的损伤减轻,肉芽肿病变减缓;同时血液中高浓度的PZQ,增强了宿主的免疫功能,使肉芽肿可能发生可逆变化,从而显著地减少肉芽肿的数量。
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