张倩倩寇小格
新乡医学院第一附属医院肿瘤科河南省新乡市453100
摘要：在临床上，静脉血栓栓塞症（VTE）治疗和预防的关键在于抗凝，由于其患病率与患者年龄增长呈正相关，因而抗凝治疗期间年龄较大者面临的出血风险更大。而针对此类患者，采用新型口服抗凝药物（NOACs）治疗是一个新选择，其中已被批准用于治疗的主要包括4种药物，即依度沙班、阿哌沙班、Xa因子抑制利伐沙班、直接凝血酶抑制剂达比加群等。有研究显示对于75岁以上VTE患者，采用NOACs治疗的效果明显优于传统的抗凝药物，且不会显著增加抗凝相关的出血风险。但对于85岁以上VTE患者采用达比加群治疗后，与年轻VTE患者相比其出血风险显著增加，目前对于老年VTE患者，采用阿哌沙班、利伐沙班治疗的长期疗效已获得肯定。因此本文特对NOACs在VTE治疗中的应用效果做了深入分析，以期为临床治疗该病症提供一定参考依据。
关键词：静脉血栓栓塞症；新型口服抗凝药物；应用效果
静脉血栓栓塞症（VTE）在临床上较为常见，其发病率随患者年龄增长而不断提高，且具有潜在致死风险。在总体人群中，初发症状性VTE的年发病率约1‰-2‰，且老年人群（85岁以上）年发病率约8‰【1】。针对此类患者，临床治疗的主要措施即为抗凝，而传统的抗凝药物主要为华法林和肝素等，其在治疗VTE中起到了重要作用。但由于华法林与多种食物或药物具有相互作用，且肝素需行皮下或者静脉注射，因而服药剂量需根据凝血酶原时间监测结果加以频繁调整。而作为治疗VTE的新选择，新型口服抗凝药物（NOACs）在治疗VTE方面发挥着重要作用，且其弥补了传统抗凝药物的不足，其优势在于服药剂量固定、起效迅速、无需实验室监测等。本文特将NOACs在VTE治疗中的应用效果做如下综述。
1.新型口服抗凝药物的药理作用机制
1.1利伐沙班
该药可对与凝血酶原结合状态或游离状态的Xa因子加以抑制，因而是一种直接的Xa因子抑制剂，属于小分子药物，其生物利用度高达80%以上，且口服吸收迅速，用药后3h即可达到血药浓度峰值，具有5-9h的半衰期，且可经肾脏排除1/3的原型，而其余的可经胆道系统排除。该药主要通过P-gp和CYP3A4等途径进行代谢，利伐沙班可因这些酶的强效抑制剂而减少清除，进而促使药物水平增加，因此需避免使用。另外该药食物相互作用尚未明确，但口服剂量15mg以上是，其吸收率可因同服食物而增高【2】。
1.2达比加群
该药可对游离凝血酶和血凝块的结合产生特异性抑制，因而属于直接凝血酶抑制剂，其是一种亲水性化合物，口服吸收较差。其前提药物为达比加群酯，其亲脂性较好，因而口服吸收更佳。达比加群酯在酸性环境中吸收更好，引入酒石酸颗粒为其胶囊制剂。在非特异性酯酶作用下，达比加群酯可逐渐水解为达比加群，其可供价结合葡萄糖醛酸，从而发挥一定的药理作用。
1.3阿哌沙班
该药可对游离状态以及与血凝块结合状态的Xa因子加以因子，因而是一种直接的Xa因子抑制剂，其是一种起效迅速的小分子药物，其药代动力学可预测，且口服后1-3h可达到血药浓度峰值，具有8-15h的半衰期，其可经由肝脏代谢，主要通过CYP3A4依赖/非依赖机制完成，但肾脏仅能排除25%。因此需注意防止和P-gp和CYP3A4的强效抑制剂同时使用【3】。
1.4依度沙班
该药已被证明具有可预测和快速的药代动力学，其属于口服Xa因子抑制剂，其峰值血药浓度一般在口服1-2h后即可达到，且具有8-10h的半衰期，作为P-gp的转运底物，依度沙班应当避免与其强效抑制剂合用【4】。
2.新型口服抗凝药物在静脉血栓栓塞症治疗中的应用效果
目前针对VET患者，欧洲药品管理局和美国食品药品管理局以批准的NOACs包括阿哌沙班、利伐沙班、达比加群等，而日本和美国以获准采用依度沙班治疗VTE，且正待欧洲批准。针对非肿瘤VTE患者，美国胸科医师学会2016年发布的VTE抗栓治疗指南（第10版）中推荐前3个月及以后可采用依度沙班、阿哌沙班、利伐沙班、达比加群等进行长期抗凝治疗，但不推荐使用维生素K拮抗剂。而在一项急性VTE采用NOACs治疗的meta分析中，其临床随机对照试验包含了6个Ⅲ期，其结果表明对于老年VTE患者（75岁以上），与传统标准治疗方案相比，NOACs的疗效更加，且不会导致严重出血风险增加。而另一项对老年房颤或老年VTE（年龄75岁以上）者采用NOACs治疗的meta分析中，其包含了25000多例患者，且涉及10各随机对照试验，结果显示，NOACs与传统治疗相比，并不会显著增加临床相关或严重的出血风险，且其针对复发性VTE和卒中等的预防效果显著优于传统治疗【5】。
采用NOACs治疗VTE患者时，其更注重患者的基础疾病以及肝肾功能，对于伴有肝功能异常以及肌酐清除率<15mL/min的患者，应当禁用NOACs；如果患者肌酐清除率15-30mL/min则需慎用NOACs。在治疗伴有干神工鞥异常的75岁以上患者时，采用阿哌沙班和利伐沙班的适用性更强，特别是治疗女性低体质量患者。与华法林相比，达比加群的心肌梗塞风险更高，因而不宜用于治疗具有冠状动脉心脏病病史者，注意避免使用达比加群治疗上消化道症状者，原因在于其发生不良反应的概率高达10%，但由于时间的推移这一问题会不断减弱，因而一般同时服用食物和该药，即可有效解决这一问题。采用NOACs治疗VTE患者的过程中，应当注意的问题包括：患者合并用药、治疗依从性、抗凝作用的终止等。NOACs与华法林相比，其药物相互作用发生率较低，但仍需对其与P-gp诱导剂/抑制剂和CYP3A4之间的相互作用，特别是与非甾体抗炎药或抗血小板药物联用时可能出现的高出血风险【6】。
3.结论
综上所述，针对VTE患者，采用NOACs治疗的优势在于无需实验室常规监测、服药剂量固定、起效快等，且阿哌沙班和利伐沙班可避免初始抗凝中的肝素或低分子肝素皮下或静脉注射，因而给药方案方便、简单。尽管与传统治疗方案相比，NOACs存在较多显著优势，但仍需更多的研究数据加以支持，以促使NOACs在临床上获得更广泛的应用和推广，从而为VTE患者的治疗更多的临床经验。
参考文献：
[1]张泽宇，谢万木，翟振国，王辰.静脉血栓栓塞症长期治疗和延展期治疗：如何决策抗凝治疗的疗程和方案[J].中国实用内科杂志，2016，36（08）：662-664.
[2]徐祎骏，肖军，张洋，史占军.关节置换术后抗凝药物预防深静脉血栓及相关并发症的临床研究进展[J].现代生物医学进展，2016，16（12）：2376-2379+2383.
[3]王劲松，崔进.新型口服抗凝药物在静脉血栓栓塞症治疗中的应用[J].中国实用外科杂志，2015，35（12）：1302-1304.
[4]罗文苹，罗素新，刘沛洪.新型口服抗凝药在治疗血栓栓塞性疾病中的研究进展[J].心血管病学进展，2015，36（03）：303-307.
[5]赵梦华，石建平，徐宝元.新型口服抗凝药物预防和治疗静脉血栓栓塞症的研究进展[J].世界临床药物，2013，34（09）：560-565.
[6]杜伟，刘建青，赵春红，丛琳，王静杰，张剑锋，岳俊伊，沈炳华.利伐沙班、低分子肝素钠、间歇性充气加压装置预防腰椎手术后静脉血栓栓塞的比较[J].中华临床医师杂志（电子版），2013，7（03）：1049-1054.
作者简介：张倩倩（1988-01-14），女，汉，河南省鹤壁市，住院医师，硕士研究生，主要从事恶性肿瘤与静脉血栓栓塞方向的研究。
通讯作者：寇小格（1969-11-12），女，汉，河南省驻马店市，主任医师，硕士研究生，主要从事恶性肿瘤与静脉血栓栓塞方向的研究。