莱格注射液的制备工艺及其药代动力学研究

论文题目: 莱格注射液的制备工艺及其药代动力学研究

论文类型: 博士论文

论文专业: 中药药剂学

作者: 魏玉平

导师: 任天池

关键词: 急性肾功能衰竭,莱格内酯,生物转化,药物代谢动力学,脂肪乳

文献来源: 北京中医药大学

发表年度: 2005

论文摘要: 目的莱格内酯是从植物中提取的活性成分,可对抗急性肾功能衰竭,目前国内外均无以治疗该疾病为目的的药物上市的报道。方法莱格内酯易于发生结构改变,一般的变化包括有①空气氧化;②热分解;③构型转换;④羟化及脱羟化等。鉴于不稳定,选择脂肪乳作为剂型,以制剂中莱格内酯的稳定性为评判指标,筛选出脂肪乳作为新制剂的剂型,并对制备工艺条件进行了考察,中试研究表明处方组成合理、工艺稳定、可控、易行。建立莱格注射液的反相-高效液相色谱含量测定方法,并测定中试产品中莱格内酯的含量。系统研究了三批样品的物理和化学稳定性。建立血中莱格内酯的含量测定方法。进行莱格注射液大、中、小三个剂量的大鼠体内药动学研究和一个剂量的重复给药的大鼠体内药动学研究。进行一个剂量的 Beagle犬体内药动学研究。并用 3p87 软件对采集的数据进行处理。研究莱格内酯原形的粪、尿和胆汁的排泄情况。研究大鼠的体外转化代谢情况,找出代谢途径。研究莱格注射液对抗甘油造成的大鼠急性肾衰。结果（1）中试研究表明处方组成合理、工艺稳定、可控、易行。脂肪乳剂型解决了莱格内酯稳定性的问题,能够使药效成分在脂肪乳中保持稳定,制剂以市售包装在 6℃±2℃和 25℃±2℃保存一年各项指标均能达到要求,考虑到后者在放置一年时含量略有降低,确定莱格注射液应保存在 6℃±2℃的环境里。（2）莱格注射液大、中、小三剂量于尾静脉注射后,在大鼠体内的药时行为符合三室模型（权重系数为 1/C2）,莱格内酯到浅外室的分布半衰期 :t1/2pi约在 2～8min;莱格内酯到浅外室的分布半衰期:t1/2α约在 20～27min。消除半衰期t1/2β约在 330～619min。表观分布容积Vc为 0.23～0.62L/Kg,药物由中央室的消除速度常数K10约为1 .6*10-2～5*10-2（min-1）,清除率CL（s）约为 5.21*10-3～1.8*10-2,L/（kg*min）,统计矩法计算结果显示大、中、小剂量的AUC值约为 2800、1695、756 （μg*min）/ml左右。梯形法求得AUC值分别 2455、1538、695 （μg*min）/ml。 - 6 - 莱格注射液的制备工艺及其药代动力学研究（5）大鼠分布实验显示莱格注射液注射后快速分布到体内器官组织,注射 10min后,其组织浓度分布由高向低的顺序如下: 血>胸腺>体脂>肠道>肾>子宫及卵巢>脑>胃>肺>前列腺>脾>肝>睾丸及附睾>骨骼肌。（6）莱格内酯的尿、粪和胆汁排泄研究结果表明,总量尚不足 10%。（7）莱格内酯具有很强的蛋白结合力,人血浆蛋白结合率在 97%以上。（8）以生理盐水加药、空白血样加药、肝匀浆加药及肝匀浆合并空白血加药温孵16 小时,当血液由鲜红转为暗红,且发绿时,代谢转化率最快。（9）莱格注射液对抗甘油所致急性肾功能衰竭的实验表明,莱格注射液可明显降低血清肌酐浓度,尤以给药 3 天后作用最明显。结论（1）首次将莱格内酯制成了安全、有效、可控、稳定的静脉脂肪乳-莱格注射液,解决了该成分难于稳定保存这一技术难题。（2）首次基本全面的研究了莱格内酯注射液在SD大鼠和Beagle犬的体内药物代谢动力学特点,该药的体内药时行为符合三室模型,粪、尿和胆汁的原形排泄总量不到10%率。体内的代谢产物正在研究中。（3）莱格内酯具有很强的蛋白结合力,人血浆蛋白结合率在 97%以上（血浆来源为 301 医院输血科采集的献血战士的混合血浆）。主要创新点⑴ 以脂肪乳为载体,首次将莱格内酯制备成了脂肪乳注射液,解决了该成分难于稳定保存这一技术难题;针对莱格内酯这一方面的研究国内乃至国际上尚未见报道。⑵ 首次基本全面的研究了莱格内酯注射液的药物代谢动力学特点,为该药的临床使用提供了可供借鉴的药动学参数。主题词急性肾功能衰竭;莱格内酯;生物转化;药物代谢动力学;脂肪乳

论文目录:

中文摘要

ABSTRACT

缩略词表

文献综述

前言

第一部分莱格注射液的制备工艺研究

1. 剂型选择

1.1 根据医疗防治需要

1.2 根据有效成分性质

1.3 剂型比较研究

2 工艺研究

2.1 原料的制备

2.2 脂肪乳制备的处方选择依据

2.3 工艺条件筛选

3. 中试研究

4. 三批中试产品质量检查

5. 工艺规程

6. 讨论

第二部分莱格注射液的质量标准的建立

1. 莱格注射液的质量标准

2. 莱格注射液的含量测定方法的建立

2.1 方法学考察

2.1.1 分离情况考察

2.1.2 标准曲线的的绘制

2.1.3 精密度实验

2.1.4 加样回收

2.1.5 重复性试验

2.1.6 稳定性试验

2.1.7 灵敏度测定

2.1.8 系统耐受性研究

2.1.9 结果

2.2 含量测定结果表

2.3 结论

3. 讨论

第三部分莱格注射液的稳定性研究

1. 长期实验

2 影响因素

2.1 光照实验

2.2 加速试验

2.3 高温试验

2.4 各因素对游离脂肪酸、过氧化物影响

3 结果

3.1 长期实验

3.2 光照实验

3.3 加速试验

4. 讨论

第四部分大鼠药代动力学研究

1 大鼠血中莱格内酯浓度检测的方法学研究

1.1 专属性考察

1.2 标准曲线的制备

1.3 测定定量下限

1.4 精密度实验

1.5 稳定性实验

1.6 重现性实验结果

1.7 回收率实验

1.9 系统耐受性研究

1.10 结论

2. 大鼠血中莱格内酯的含量测定及数据处理

2.1 方法

2.2 结果

2.3 药物动力学解析

3. 多次给药

4. 莱格内酯在大鼠体内的药物动力学解析

4.1 大、中、小三剂量（50mg/Kg、20 mg/Kg、5mg/Kg）的房室模型嵌合及解析

4.2 多次给药（剂量10mg/Kg）的房室模型嵌合及解析

4.3 单次给药与多次给药主要药动学参数比较

5. 讨论

第五部分狗药代动力学研究

1. 分离度考察和工作曲线绘制

1.1 样液制备

1.2 分离条件考察

1.3 工作曲线绘制

2. 方法

3. 结果

4. 莱格内酯注射液在狗体内的药物动力学解析

4.1 模型嵌合

4.2 药动学参数

5. 讨论

第六部分分布

1. 实验方法

1.1 实验动物

1.2 实验药品

1.3 给药途径和剂量

1.4 采样点的确定

1.5 取材组织

2. 方法学研究

2.1 各组织标准曲线的制备

2.2 测定方法的确证

3. 实验结果

4. 讨论

第七部分排泄

1. 尿和粪的药物排泄

2. 胆汁排泄

3. 实验结果

4. 讨论

第八部分血浆蛋白结合率的测定

第九部分生物转化的研究

1. 设计前提

2. 设计思路

3. 实验方法

3.1 血样的采集和制备

3.2 肝匀浆的制备

3.3 转化样品的制备

3.4 测试条件

4 实验结果

5. 讨论

第十部分莱格注射液对甘油所致大鼠急性肾衰竭的影响

1 动物模型建立方法

2 实验分组

3 评价指标

4 实验结果

5. 讨论

第十一部分总结与讨论

1. 总结

2. 讨论

2.1 莱格注射液可有效解决莱格内酯的稳定性

2.2 莱格内酯的药动学符合三室模型

2.3 莱格内酯的靶器官及变化

2.3 莱格内酯的转化特点

3. 研究特点和创新性

致谢

个人简历

发布时间: 2005-07-11

参考文献

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