论文摘要
近年来,随着对调控脂肪细胞分化的关键转录因子—过氧化物酶体增殖物激活受体γ2（PPARγ2）研究的不断深入,发现其在骨代谢过程中可能扮演着关键的角色。由于脂肪细胞与成骨细胞有着共同的起源即骨髓间充质干细胞（MSCs）,在髓腔中这两种细胞的数量存在“此消彼长”的关系,且临床发现各种骨质疏松均伴随脂肪髓的发生,因而骨髓细胞PPARγ2基因活化与骨代谢的关系日益受到人们重视。研究表明,随年龄增长骨髓MSCs成脂分化的潜能增加,调控这一过程的PPARγ2与成骨细胞分化的关键转录因子Cbfαl之间存在交互作用,MSCs向脂肪细胞分化的同时抑制Cbfαl mRNA的表达从而使成骨细胞生成减少,影响骨形成,这可能是年龄相关的骨质疏松与脂骨发生的原因之一。介导骨吸收的破骨细胞来源于表达PPARγ2的骨髓造血干细胞（HSCs）,而配体激活PPARγ2转录活性对破骨细胞分化及活化的影响目前仍有争议,PPARγ2是否参与调控骨吸收过程值得进一步研究。目前,关于髓腔脂肪细胞的增多是否与增龄过程中PPARγ2的内源性配体增多有关尚未明确,其次,作为2型糖尿病治疗一线药物广泛应用于临床的PPARγ2人工合成配体噻唑烷二酮类药物（TZDs）是否存在骨代谢的负效应也逐渐引起人们的关注。对此,国外相关的研究日渐增多,而国内尚未见报道。本实验通过对PPARγ2的内源性配体Ox-LDL与增龄骨量丢失的关系、人工合成配体盐酸吡格列酮在体内及体外对破骨细胞分化及活化的影响的研究,探讨PPARγ2基因在Ⅱ型原发性骨质疏松发生中的可能作用及其作用机制,期望为骨质疏松的治疗提供新的思路,为TZDs临床用药的安全性提供理论指导。一、内源配体激活PPARγ2与Ⅱ型原发性骨质疏松关系的实验研究目的:观察自然增龄大鼠骨髓细胞PPARγ2表达与Ox-LDL及骨量的关系,探讨PPARγ2基因在Ⅱ型原发性骨质疏松发生过程中可能的作用机制。方法:选择增龄过程中不同年龄段雄性Wistar大鼠（6、12及18月龄）作为研究对象,采用RT-PCR检测其骨髓细胞PPARγ2、破骨细胞分化相关基因RNAKL、OPG、RANK mRNA表达水平,双抗夹心酶联免疫吸附法检测血清及骨髓上清Ox-LDL水平,用图象分析仪测定不同年龄段大鼠骨髓脂肪组织含量并对其与股骨骨密度进行相关性分析,同时测定血清及骨髓上清液骨形成指标ALP的活性、骨吸收指标TRAP活性及脂肪生成指标aP2水平的变化。结果:1)大鼠股骨骨密度及骨矿物含量随增龄呈进行性减低,骨密度各组组间比较均有统计学差异（P<0.01,P<0.05）;骨组织HE染色可见6月龄大鼠髓腔中脂肪组织极少,而18
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