糖尿病患者血管病变危险因素筛选与糖尿病胃轻瘫大鼠血管和代谢异常对胃动力的影响及药物干预

论文摘要

1.目的: 1.探讨2型糖尿病患者血管病变危险因素,为糖尿病胃轻瘫大鼠血管病变机理研究提供依据。 2.观察胃血管病变和代谢紊乱（糖、脂和自由基）在糖尿病胃轻瘫（DGP）大鼠胃排空延迟中的作用及作用机制; 3.代谢紊乱和血液流变学异常对DGP大鼠血管病变的影响; 4.血管病变在DGP大鼠胃排空延迟中的作用与机制; 5.DGP大鼠血管病变在胃和胰岛组织结构与功能损伤中的作用; 6.DGP大鼠胰岛和病变特点,胃激素与神经递质分泌紊乱与胃动力单位损伤; 7.血流干预药物止血敏与蚓激酶,及中药“糖胃康”对DGP大鼠胃动力影响的作用及作用机制 2.方法 2.1.临床实验 2002年1月-2005年3月就诊病人。随机纳入符合纳入标准的T2DM患者146例,其中男性82例,女性64例;年龄32-70岁;糖尿病病程1-78月;无大血管病变者55例,有大血管病变者91例。观察测量并记录以下内容:（1）患者年龄（岁）、性别（0-女,1-男）;（2）病程（月）;（3）DM文化程度（1-初中和小学,2-高中与中专,3-大专,4-本科及本科以上学历）;（4）并发症（肾病、白内障或视网膜病变等眼病;（5）和神经病变,0-无,1-有）;（6）体力活动（0-轻度,1-重度）;（7）脑力强度（0-轻度,1-重度）;（8）业余锻练时间（1-<30min/天,2-30-60min/天,3->60min/天）;（9）病史（DM家族史、高血压病史和肝病史,0-无,1-有）;（10）测身高、体重,计算体型系数=身高（cm）/体重（kg）;（11）测血压,记录收缩压和舒张压（mmHg）;（12）测胸前心脏及肢体导联心电图,观察各波段和间期有无异常（0-正常,1-异常）,同时记录平均心率（次/分钟）;（13）取颈动脉主干、肱动脉、髂动脉和股浅深动脉分叉近端10mm处,采用高分辨力彩色超声仪观察大血管病变,以四处大血管任意一处病变即为DMAP病人,四处大血管均无病变都为非DMAP病人（0无血管病变,1-有血管病变）。（14）清晨空腹抽血查空腹血糖（mmol/L）、糖化血红蛋白（%）、总胆固醇（TC）、甘油三脂（TG）、高密度脂蛋白（EDL-C）和低密度脂蛋白（LDL-C）含量（mmol/L）。采用二值变量Logistic向前条件逐步回归法分析DMAP危险因素。 2.2.动物实验 取131只SD雄性大鼠,随机分为两组,其中正常组10只,造模组121只,所有动物禁食12h后,于次日清晨空腹状态下测血糖,剔除血糖过高或偏离正常值较大的动物,称重,一次性腹腔注射0.1mol/L柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液链脲佐菌素（STZ）60mg/kg造模,正常对照组大鼠单次腹腔注射等容量的0.1mol/L（pH4.5）柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液。大鼠造模后,给予自由饮食。至造模后第7天,所有实验大鼠在禁食12h后剪尾采血测血糖值,以血糖≥16.7mmol/L为造模成功。将造模成功的大鼠按计算机随机数字表随机分为模型组、止血敏组（20只左右）、蚓激酶组（30只左右）和糖胃康（30只左右）组。造模成功后第3天起,糖胃康组大

论文目录

• 目录
• 前言
• 第二部分 文献研究
• 第一节 糖尿病血管病变机制研究现况
• 1. 糖类代谢紊乱
• 1.1. 高血糖
• 1.2. 非酶糖基化
• 1.3. 多元醇堆积
• 1.4. 高胰高糖素血症
• 1.5. 高胰岛素血症
• 1.6. C肽
• 2. 脂质代谢紊乱
• 2.1. 高血脂
• 2.1.1. 游离脂肪酸
• 2.1.2. 高TC、TG、LDL和低HDL血症
• 2.1.3. 载脂蛋白α
• 2.2. 过氧化脂质
• 2.3. 脂蛋白糖基化
• 3. 自由基损伤与氧化应激
• 4. 高血压
• 4.1. DM高血压发病机制
• 4.1.1. 高血糖
• 4.1.2. 高胰岛素血症
• 4.2. DM高血压对血管的损害
• 5. 神经病变
• 6. 炎性病变
• 7. 血管活性物质合成释放紊乱
• 7.1. ET与CGRP
• 7.1.1. 合成与释放促进因素
• 7.1.2.E T血管活性及其作用机理
• 7.1...CGRP合成与释放促进因素
• 7.1.4. CGRP的血管活性
• 2与前列腺素I₂'>7.2. 血栓素A₂与前列腺素I₂
• 2和PGI₂的作用'>7.2.1. TXA₂和PGI₂的作用
• 2和PGI₂失衡的机制'>7.2.2. TXA₂和PGI₂失衡的机制
• 7.3. NO与NOS
• 7.3.1. NO及NOS的生理作用
• 7.3.2. NO和NOS在DM病变
• 7.3.2. NO和NOS在DM病变中的作用
• 7.4. 胰岛素样生长因子
• 7.5. 生长激素
• 8. 血液流变学异常
• 8.1. 红细胞
• 8.2. 血小板
• 8.3. 白细胞
• 8.4. 循环粘附分子
• 8.5. 凝血纤溶异常
• 第二节 糖尿病胃动力障碍研究现况
• 1. 糖尿病胃动力障碍的表现
• 2. 代谢紊乱
• 2.1 糖代谢紊乱
• 2.1.1. 高血糖
• 2.1.2. 高胰岛素血症
• 2.1.3. C肽
• 2.1.4. 醇代谢活性增高
• 2.1.5. 蛋白过度糖基化
• 2.2 脂代谢紊乱
• 2.3 自由基代谢紊乱
• 3. 糖尿病神经病变
• 3.1. 自主神经病变病理机制
• 3.1.1. 代谢紊乱
• 3.1.2. 微循环障碍性缺血性损伤
• 3.2. DM自主神经病变对胃功能的影响
• 3.3.神经活性物质释放异常
• 4. DM胃组织病变
• 4.1 胃粘膜层的病理改变
• 4.2 胃平滑肌的病理改变
• 4.3. GHs分泌紊乱与ENS病变
• 4.3.1. 胃组织NOS表达与NO能神经元病变
• 4.3.2. 胃壁5-HT与5-HT能神经元病变
• 4.3.4. 胃壁CGRP与CGRP能神经元病变
• 4.3.4. 胃壁VIP与VIP能神经元病变
• 4.3.5. 胆囊收缩素
• 4.3.6. P物质
• 4.3.7. 胃泌素
• 4.3.8. 胃动素
• 4.3.9. 肠抑胃肽
• 4.3.10. 生长抑素
• 4.3.11. 胰高血糖素
• 4.4. ICC
• 4.4.1 ICC在胃肠动力发生与调控中的作用
• 4.4.2 ICC缺失在胃动力障碍发生上的意义
• 4.4.3. DM的ICC病理损害
• 5. DM胃微循环障碍
• 6. 一氧化氮（NO）/一氧化氮合酶（NOS）
• 6.1. NO的生理效应
• 6.2. NO与DM胃病
• 7. 幽门螺旋杆菌（H.p.）
• 8. 炎性病变与 DM胃动力障碍
• 9. DM胃动力障碍相关中医理论
• 9.1. DM性胃病的中医病因病机及治疗进展
• 9.1.1. DM与脾胃的关系的古典文献研究
• 9.1.2. DM胃病的病机的现代研究进展
• 9.2. DM胃病的治疗
• 9.2.1. 辨证论治研究
• 9.2.2. 经方研究
• 9.2.3. 验方研究
• 10. DM胃动力障碍的诊断
• 10.1. 胃排空检查
• 10.1.1. 放射性核素法
• 10.1.2. X线法
• 10.1.3. 超声显像法
• 10.1.4. 药物吸收功能测定法
• 10.1.5. 呼气试验法
• 10.1.6. 电阻抗法
• 10.1.7. 核磁共振（MRI）测定法
• 10.2 胃肠压力测定法
• 10.3 胃电图（EGG）法
• 11. DM胃动力障碍的现代医学治疗
• 11.1. 基础治疗
• 11.1.1. 饮食治疗
• 11.1.2. 降糖药控制血糖
• 11.2. 改善胃动力
• 11.2.1. 胃动力药
• 11.2.2. 胃电起搏治疗
• 第三部分 临床实验研究
• 2型DM患者大血管病变危险因素临床研究
• 1. 对象与方法
• 1.1. 研究对象
• 1.2. 主要仪器及试剂
• 1.3. 实验方法
• 1.4. 统计方法
• 2. 结果
• 2.1. Logistic回归方程对所观察病例的有无DMAP病变的预测
• 2.2. Logistic回归纳入的DMAP相关因素
• 2.2. Logistic回归纳入DMAP相关因素在方程中作用大小分析
• 2.3. Logistic回归方程未被纳入的因素
• 第四部分 动物实验研究
• 实验一 DM和DGP大鼠模型的建立及药物的干预作用
• 1. 材料
• 1.1 实验动物
• 1.2 药品与试剂
• 1.3. 实验仪器及测试材料
• 2. 方法
• 2.1. 大鼠DM模型的复制
• 2.2. 给药及取样
• 2.3. 胰腺及胰岛病理观察
• 2.4. 胰岛微血管免疫组化染色
• 2.5. 大鼠DGP模型的鉴定
• 2.6. 统计学方法
• 3 结果
• 3.1. 一般情况
• 3.2. 大鼠死亡数动态变化
• 3.3. 体重变化趋势
• 3.4. 血糖变化
• 3.5. HE染色胰腺组织病理学观察
• 3.6 醛品红-亮绿橙黄G染色胰腺组织病理学观察
• 3.7. 胰岛微血管计数和血管密度的变化
• 3.8 大鼠胃液体排空率
• 实验二、GPD大鼠代谢紊乱对胃微血管病变及胃排空的影响及药物的干预
• 1. 材料
• 1.1 实验动物
• 1.2 药品与试剂
• 1.3 实验仪器及测试材料
• 2. 方法
• 2.1. 大鼠DM模型的制作
• 2.2. 给药及取样
• 2.3. 血液指标的检测
• 2.4. 统计方法
• 3. 结果
• 3.1. 血糖水平
• 3.2. 血清胰岛素和C肽含量
• 3.3. 血脂（TC、TG、LDL-C、HDL-C）含量
• 3.4. 血清SOD活性和MDA含量
• 实验三 GPD大鼠血液流变学异常和炎性因子对胃微血管病变及的影响及药物的干预
• 1. 材料
• 1.1 实验动物
• 1.2 实验试剂
• 1.3 实验仪器
• 2. 方法
• 2.1. 大鼠DM模型的制作
• 2.2. 给药
• 2.3. 血液流变学检测
• 2.4. 胃组织炎性细胞因子
• 2.5. 统计学方法
• 3 结果
• 3.1 血液流变学
• 3.2. 胃组织TNF-α免疫组化
• 3.6. 胃组织IL-1β免疫组化
• 实验四 GPD大鼠胃微血管病变及药物干预
• 1. 材料
• 1.1 实验动物
• 1.2 药品与试剂
• 1.3 实验仪器及测试材料
• 2. 方法
• 2.1. 大鼠DM模型的制作
• 2.2. 给药
• 2.3. 循环内皮细计数（CEC）
• 2.4. 胃组织微血管病理学观察
• 2.5. 胃微血管超微结构观察
• 2.6. 统计学方法
• 3. 结果
• 3.1. CEC计数
• 3.2. 胃组织微血管形态和数量的变化
• 3.3. 胃组织微血管CD34表达图像计量分析
• 3.4. 各组大鼠胃组织微血管超微结构的变化
• 实验五 DGP大鼠微血管病变对UGM和GHs的影响及药物的干预作用
• 1. 材料
• 1.1. 实验动物
• 1.2. 实验试剂
• 1.3. 实验仪器及测试材料
• 2. 方法
• 2.1. 大鼠DM模型的制作
• 2.2. 给药
• 2.3. 固定液的配制
• 2.4. 取材
• 2.5. DGP大鼠胃窦壁内神经系统
• 2.6. DGP大鼠胃窦Cajal间质细胞观察
• 2.7. 胃平滑肌病变
• 2.9. 统计学方法
• 3. 结果
• 3.1 神经元
• 3.2. GPD大鼠胃窦cajal间质细胞
• 3.3. DGP大鼠胃SMC病变
• 第五部分 讨论
• 第一节 临床研究
• 1. 危险因素
• 1.1. 病程
• 1.2. 年龄
• 1.3. DM眼病
• 1.4. DM家族史
• 1.5 体型系数
• 1.6. 心电图与心率
• 1.7. 高血压与高血压病史
• 1.8. 高血糖
• 1.9. 微量白蛋白尿
• 1.10. 高血脂
• 2. 保护因素
• 2.1. 日平均锻练时间
• 2.2. 教育水平
• 2. 未纳入的相关因素
• 第二节 动物实验研究
• 1. 动物模型及试药的影响
• 1.1 大鼠DM模型制作方法的选择
• 1.2. STZ-DM大鼠的鉴定
• 1.3 大鼠DGP动物模型的鉴定
• 1.4 试药对DGP大鼠胃排空功能的影响及其机制
• 2. DGP大鼠血糖对胃排空的影响
• 3. 胃血管病变在DGP发病机制中的作用及试药的影响
• 3.1. DGP大鼠胃血管病变特点
• 3.1.2. 胃血管病理形态及微血管超微结构变化
• 3.1.2. CEC计数与血管分布密度
• 3.2. 代谢紊乱对DGP大鼠胃微血管病变的影响
• 3.2.1. 糖代谢紊乱
• 3.2.2. 脂质与自由基代谢紊乱
• 3.2.4. 试药对DGP大鼠自由基和脂质过氧化紊乱的干预
• 3.3. 血液流变学与炎性因子在DGP发病机制中的作用及试药的影响
• 3.3.1. DGP大鼠血液流变学异常
• 3.3.2. 血流流变学异常对DGP大鼠胃微血管病变的影响
• 3.3.3. 炎性因子对DGP大鼠胃微血管病变的影响
• 3.3.3.1. TNF-α
• 3.3.3.2 IL-1β
• 3.3.4. 试药对DGP大鼠血流流变学异常及炎性因子的干预作用
• 4. 代谢紊乱和胃组织微血管病对胃GHs、神经递质和UGM的影响
• 4.1. GHs分泌紊乱与胃神经病变
• 4.1.1. 胃神病元细胞病变
• 4.1.2. GHs与胃神经递质分泌紊乱
• 4.2. ICC损伤
• 4.3. 胃平滑肌损伤
• 4.3.1. 平滑肌病理学病变
• 4.3.2. SMC凋亡
• 4.3.4. DGP大鼠胃窦平滑肌超微结构变化
• 4.4. 试药对DGP大鼠GHs、神经递质和UGM的影响
• 第六部分 小结
• 1. 临床实验研究
• 2. 动物实验研究
• 2.1. DM动物模型
• 2.2. DGP模型大鼠
• 2.3. 代谢紊乱及其在DGP中的作用
• 2.3. 血流流变学障碍与炎性因子损伤
• 2.4. DGP大鼠胃血管病特点及作用
• 2.5. GHs紊乱与胃动力单位损伤特点及作用
• 3. 工作中的不足和今后工作的设想
• 3.1 工作中的不足
• 3.2 今后工作的设想
• 第七部分 附图
• 第八部分 参考文献
• 附1 节略词表
• 附2 糖尿病患者血管病变危险因素分析调查表
• 附3 致谢