非诺贝特固体自乳化制剂的研究

论文摘要

目的:一些难溶性药物受到自身溶解度的限制,生物利用度大多较低。自乳化给药系统在一定程度上解决了这一问题,但液态自乳化制剂中大量表面活性剂的使用常常引起胃肠道毒副作用。本研究以合适的固体辅料替代液态自乳化制剂中的表面活性剂制备非诺贝特固体自乳化制剂（S-SEDDS）,在避免使用表面活性剂的同时保留了液态自乳化制剂在提高非诺贝特体外溶出度及体内生物利用度方面的优势。方法:结合乳剂及固体制剂的特点,本研究通过考察粉末流动性,粒径分布以及溶出度进行了处方筛选。采用差式扫描量热法（DSC）,X-射线（X-ray）,扫描电镜,光学显微镜,对S-SEDDS进行了体外评价。比较了S-SEDDS与液体自微乳制剂（L-SMEDDS）、市售微粉化胶囊的溶出度及比格犬体内生物利用度;根据S-SEDDS的特点,结合胶囊剂及乳剂稳定性重点考察项目,从性状、含量及有关物质、溶出度、水分和平均粒径方面,对制剂稳定性进行了考察。结果:X-ray试验结果显示,2θ在约10-40°内存在药物特征锐锋。S-SEDDS与空白辅料2θ在15-25°时出现一些钝锋,而药物的衍射峰消失;DSC试验中单纯的药物粉末吸热峰在78.55-83.55℃,S-SEDDS中此特征峰消失;通过X-射线,DSC方法确定药物在S-SEDDS中是以非晶体形式存在;扫描电镜分别观察了制剂在固态及其加水乳化之后的表面及外观形态,并推断了S-SEDDS的乳化过程;S-SEDDS用水分散后平均粒径为820.2±26.5（nm）,体外溶出度试验结果显示,30min累积溶出度达到80%以上;比格犬体内生物利用度试验结果表明,S-SEDDS与L-SMEDDS的AUC0-24及Cmax均没有显著性差异（P > 0.05）,分别为24.9±7.6mg·L-1·h、22.7±8.2 mg·L-1·h和4.8±1.5mg·L-1、4.6±0.9 mg·L-1,与市售微粉化胶囊(13.8±10.5 mg·L-1·h,1.6±1.1 mg·L-1)相比能够显著提高药物的生物利用度（P<0.05）;影响因素试验结果提示,水和热对制剂影响较大。加速试验及长期留样结果表明,本制剂稳定性较好。结论:本研究制备的非诺贝特固体自乳化制剂（S-SEDDS）,在避免使用大量表面活性剂的同时,能够提高非诺贝特体外溶出度及体内生物利用度,生产和储存更稳定,具有广阔的市场前景。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 前言
• 一、药物分类系统
• 二、提高溶解度的制剂手段
• 三、S-SEDDS 剂型研究进展
• 四、模型药物背景介绍
• 五、立题依据
• 参考文献
• 第一章 非诺贝特固体自乳化制剂的处方优化
• 一、试验材料
• 1 材料
• 2 试剂与试药
• 二、方法
• 1 制剂规格的确定
• 2 油相的选择
• 3 促过饱和物质的筛选
• 4 固体辅料的选择
• 5 制备工艺的确定
• 三、结果与讨论
• 1 制剂规格
• 2 油相筛选结果
• 3 促饱和物质的筛选
• 4 固体辅料筛选结果
• 5 制备工艺的确定
• 四、本章小结
• 参考文献
• 第二章 非诺贝特固体自乳化制剂的体外评价
• 一、试验材料
• 1 仪器
• 2 试剂与试药
• 二、方法
• 1 样品的制备
• 2 溶出度方法的建立
• 3 体外评价方法
• 三、S-SEDDS 体外评价试验结果
• 1 溶出度方法
• 2 粒径测定结果
• 3 溶出度试验
• 4 DSC 测定结果
• 5 X-ray 试验结果
• 6 非诺贝特 S-SEDDS 的扫描电镜照片
• 7 非诺贝特 S-SEDDS 乳化后显微照片
• 四、讨论
• 1 药物存在形式
• 2 乳化过程
• 3 显微镜下观察乳化过程
• 五、本章小结
• 第三章 非诺贝特 S-SEDDS 质量研究及初步稳定性考察
• 一、实验材料
• 1 仪器
• 2 试剂与试药
• 二、方法和结果
• 1 HPLC 含量测定方法的建立
• 2 非诺贝特有关物质检查方法的建立
• 3 质量标准的建立
• 4 初步稳定性考察
• 三、本章小结
• 第四章 非诺贝特 S-SEDDS 的体内生物利用度研究
• 一、实验材料
• 1 仪器
• 2 动物
• 3 试剂与试药
• 二、生物利用度测定方法的建立
• 三、生物利用度研究
• 1 给药方案
• 2 样品采集
• 3 样品测定
• 4 数据处理
• 四、本章小结
• 全文总结与讨论
• 一 总结
• 二 讨论
• 1 结构特点
• 2 PEG 的影响
• 参考文献
• 综述
• 参考文献
• 已发表文章
• 致谢
• 个人简历