C反应蛋白与内脏脂肪型肥胖及其相关靶器官损害的关系

论文摘要

背景和目的肥胖已成为全世界一个主要的社会健康问题,与正常体重者相比,肥胖者发展成多种慢性疾病的危险性极高。心血管代谢病与肥胖之间的联系涉及到多个相互关联的危险因子,不仅包括传统的冠心病危险因子如糖尿病和高血压,还可能涉及一些炎症因子等。研究证实肥胖与前炎症状态高度相关,减肥能显著降低心血管和代谢病的危险,并导致一些炎症标记物,如白介素-6（IL-6）和C反应蛋白（CRP）相应减少。因此,慢性低度炎症反应在介导心血管代谢病中起重要作用。近年高敏CRP（hs-CRP）巳在临床上作为一个反映低度炎症的指标,研究显示健康人群血清CRP基线水平可以比较准确地预测未来心脏病、中风、心脏猝死危险性和外周血管性疾病的发生情况。近年的研究提示肥胖可以直接和间接导致CRP水平升高。肥胖与促炎症状态有关。脂肪组织可能直接参与和调节炎症因子诱导CRP的产生,但脂肪组织中产生的CRP有何病理生理意义尚不清楚。多个横断面研究证实,肥胖和CRP水平存在较强的相关性,如女性CRP与体重指数（BMI）的相关性强于男性,而男性中心性肥胖则与CRP相关性更好。此外,许多研究还证实血浆CRP水平与血压、血脂和血糖等心血管代谢危险因素相关,我们既往研究表明hs-CRP水平还与代谢综合征的心肾血管等靶器官损害有关。Rideker报道如将CRP和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）水平结合起来更能反映心血管事件的预后。新近的JUPITER研究显示在LDL-c水平不高,而hs-CRP水平升高的“健康人群”中予以他汀类药物干预则能显著降低心脑血管事件达44%。另外,肾素血管紧张素系统（RAS）在心血管和代谢病的病理生理过程中也发挥重要作用,临床上应用血管紧张素受体阻断剂（ARB）和血管紧张素转换酶抑制剂均能有效地减少心血管代谢危险因素和保护靶器官,也能减少炎症反应。他人与我们既往的实验研究和初步的临床观察显示ARB能减少内脏脂肪堆积。上述研究给予我们以下启示:1.仅依据LDL-C水平尚不足以反映人群的心血管风险;2.hs-CRP在预测心血管事件方面有其独特之处,但临床应用hs-CRP时,最好结合其他危险因素综合分析;3.他汀类能降低CRP,是否ARB也有类似作用。4.CRP是否与RAS有内在联系。由于CRP与肥胖关系密切,因此,高水平hs-CRP同时合并腹型肥胖的人群与LDL-c升高合并腹型肥胖的人群,在心血管代谢危险性和靶器官损害方面有何差异尚不明确;其次肥胖状态下脂肪的CRP表达和分布,及其对脂肪细胞和血管细胞的RAS有何影响?应用ARB干预后心血管代谢危险因素的改变与内脏脂肪堆积和hs-CRP的变化是否关联?为此,本研究将分三个部分进行:①临床研究:hs-CRP在内脏脂肪型肥胖及其靶器官损害中的作用;②实验研究:探讨CRP对脂肪和血管平滑肌细胞RAS和增殖信号分子的作用;③临床药物干预试验:观察替米沙坦治疗肥胖型高血压合并糖尿病24周后的心血管代谢危险因素、内脏脂肪和hs-CRP的变化。对象与方法1.临床横断面研究:检测住院患者的hs-CRP水平、肥胖相关指标、腹部脂肪分布情况,通过统计分析,观察hs-CRP与内脏脂肪型肥胖及其相关靶器官损害的作用。2.动物实验研究:观察CRP在人及大鼠脂肪组织中的表达,并探讨CRP对脂肪和血管平滑肌细胞RAS和增殖信号分子的作用。3.临床试验:采取开放、阳性对照、干预治疗试验,入选56例肥胖型高血压合并糖尿病患者,给予替米沙坦干预24周,观察其血压、hs-CRP水平、脂肪组织测量指标及代谢相关指标的变化,观察替米沙坦能否有效地减少腹内脂肪堆积,对hs-CRP及其心血管代谢危险因素有何影响。主要研究结果1.临床横断面研究:1) hs-CRP与内脏脂肪型肥胖的关系不管是男性还是女性,内脏脂肪面积（VA）升高的患者血浆hs-CRP水平均显著高于VA正常的患者（p<0.01）,而男性和女性比较无显著差异;Logistic逐步回归分析结果显示,男性和女性患者中,hs-CRP水平均是发生内脏脂肪型肥胖的独立危险因素。2)血浆hs-CRP水平与靶器官损害的关系VA升高+hs-CRP升高和VA升高+hs-CRP正常组LVMI、IMT均显著高于VA正常+hs-CRP正常组（p<0.01）;VA升高+LDL升高和VA升高+LDL正常组UAER、LVMI、IMT均显著高于VA正常+LDL正常组（p<0.01）;VA升高+LDL升高组LVMI、IMT显著高于VA正常+LDL升高组（p<0.01,p<0.05）,VA升高+LDL正常组的LVMI显著高于VA正常+LDL升高组（p<0.01）;VA升高+hs-CRP升高组左室肥厚、颈动脉粥样硬化的罹患率显著高于VA正常+hs-CRP正常组（p<0.05,p<0.05）,VA升高+hs-CRP正常组颈动脉粥样硬化罹患率明显高于VA正常+hs-CRP正常组（p<0.05）;VA升高+LDL升高组颈动脉粥样硬化的罹患率显著高于VA正常+LDL正常组和VA正常+LDL升高组（p<0.05,p<0.05）,VA升高+hs-CRP正常组颈动脉粥样硬化罹患率明显高于VA正常+hs-CRP正常组（p<0.05）。2.动物实验研究1) CRP在人和大鼠的脂肪组织均有表达,而肥胖的人和大鼠的肠系膜白色脂肪组织中CRPmRNA和蛋白表达与正常体重对照组比较无显著性差异,且CRP蛋白表达也无性别差异。2) CRP能显著增加3T3-L1前脂肪细胞和平滑肌细胞内游离钙浓度。3) CRP干预24小时能浓度依赖性地显著增加诱导成熟的3T3-L1脂肪细胞和大鼠平滑肌细胞ACE、Ang II、AT1R、P-ERK的蛋白表达;而显著减少ACE2的蛋白表达;但对总ERK蛋白表达没有显著性影响。3.临床试验研究1)替米沙坦干预24周后,女性患者的WC、WHR、VA较干预前显著下降（p<0.05,p<0.01 p<0.05）,男性患者干预前后各体脂参数无显著变化。2)男性VA减少的患者,hs-CRP显著下降（p<0.05）,而女性患者不管体脂参数增加或减少,hs-CRP均无显著变化。3)VA减少的男性患者干预后UA水平明显下降（p<0.01）,其他指标干预前后无明显变化。结论1.hs-CRP与腹内脂肪堆积关系密切,hs-CRP是发生内脏脂肪型肥胖的独立危险因素。2.在内脏脂肪型肥胖患者中,合并hs-CRP水平增高者,其靶器官损害也更显著。3.CRP显著上调血管和脂肪细胞的RAS和ERK增殖信号分子,可能部分通过刺激钙内流来介导。4.替米沙坦治疗可以显著减少部分患者的内脏脂肪面积,男性内脏内脏面积减少伴随相应hs-CRP下降,但女性则未显示这种作用。5.替米沙坦干预后内脏脂肪和hs-CRP的减少与心血管代谢危险因素的改变并不平行。

论文目录

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• 英文摘要
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• 正文 C 反应蛋白与内脏脂肪型肥胖及其相关靶器官损害的关系
• 前言
• 第一部分 高敏C 反应蛋白在内脏脂肪型肥胖及靶器官损害中的作用
• 对象与方法
• 结果
• 讨论
• 结论
• 参考文献
• 第二部分 CRP 对脂肪和血管细胞RAS / ERK 的作用
• 材料和方法
• 结果
• 讨论
• 结论
• 参考文献
• 第三部分 替米沙坦对CRP 与心血管代谢危险因素的作用
• 研究对象
• 研究方法
• 结果
• 讨论
• 结论
• 参考文献
• 全文结论
• 致谢
• 图片
• 文献综述 C 反应蛋白与心血管疾病的关系及调脂药物的干预
• 参考文献
• 在读期间发表的文章