论文摘要
肿瘤是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病。蒽醌环类化合物有着显著的抗癌活性,但是,由于这类药物毒性大（如心血管毒性）,副作用多,而且容易使肿瘤细胞产生多药耐药性,临床应用受到一定的限制。我们以提高抑瘤活性,降低毒副作用为原则,在充分研究了蒽醌类抗肿瘤药物作用机制及其构效关系的基础上,以1,8-二羟基蒽醌为原料,经甲基化、还原反应制得1,8-二甲氧基蒽（2）,再以DMF为甲酰化试剂在POCl3作用下得到1,8-二甲酰基-4,5-二甲氧基蒽（3）,（3）经和一系列溴代烷制备的格氏试剂反应制得1-甲酰基-4,5-二甲氧基-8-（1-羟烷基）蒽衍生物（4a～4h）,1-甲酰基-4,5-二甲氧基-8-（1-羟烷基）-9,10-蒽醌（5a～5h）由硝酸铈铵作为氧化剂将蒽氧化成蒽醌实现。设计合成的了16个目标化合物（4a～4h,5a～5h）,结构经1H-NMR,13C-NMR予证实为未见文献报道的新化合物。对化合物（3）、（4）a～h、（5）a～h进行了体外抗肿瘤活性测试。化合物（3）和大多数化合物（4）对小鼠白血病细胞P388不表现明显的细胞毒性,其中5个无细胞毒作用,3个为弱效,其细胞毒性无明显规律性。大部分化合物（5）对小鼠白血病细胞P388有明显细胞毒作用,其中3个表现为弱效,5个化合物表现为强效,随着浓度的降低,化合物5a,5b,5c的细胞毒性迅速下降,化合物5d,5e则不受其浓度降低的影响而保持强细胞毒作用。初步分析了其构效关系:侧链烷基中碳数小于等于6时显示较强的细胞毒性,而超过6个碳原子细胞毒性减小。从这一现象中推测侧链烷基取代基小时,化合物与DNA之间的亲合力有所增大,随着取代基体积的增加空间阻力变大,不适合化合物与DNA之间的结合。总体细胞毒实验结果提示:单纯的蒽环或蒽环和侧链羟烷基的共同作用都不能发挥对肿瘤细胞的毒作用。这可能因为蒽醌环部分才是与肿瘤细胞DNA作用的主要凹槽,而侧链羟烷基部分则是次要凹槽。只有蒽醌母核和适当长度的侧链羟烷基的共同作用才能达到较好抑瘤效果。