2型糖尿病治疗药物芳基咪唑啉、三氮杂芴衍生物的QSAR研究

论文摘要

定量结构-活性相关（quantitative structure-activity relationship,QSAR）的研究是化学、环境、生命科学等学科研究中的一个前沿领域,建立定量结构-活性相关模型并对分子的活性进行估算和预测,已成为分子结构与活性关系QSAR研究的重点和前沿。本文采用密度泛函（DFT）理论和多元线性回归分析方法（MLR）,从量子化学角度对2型糖尿病治疗药物进行了定量构效关系研究（QSAR）,本文研究的2型糖尿病治疗药物分为两类:第一类化合物是12个2,5-二取代-3-咪唑-2-吡咯[2,3-b]吡啶化合物,第二类化合物是20个3,8,9-三取代-1,7,9-三氮杂芴-6-羧酸衍生物。结合SPSS16.0和Spartan06软件,对影响这两类化合物的重要参数如Mulliken电荷分布、分子前线轨道、疏水性参数分析探讨参数的大小与生物活性之间的关系,最后结合所有参数建立了两个具有良好的稳定性和较强的预测能力的QSAR模型。下面对本文的主要研究结果作一简单的总结:（1）采用密度泛函理论（DFT）的B3LYP/6-311G+（d,p）方法,对2,5-二取代-3-咪唑-2-吡咯[2,3-b]吡啶化合物的几何构型进行全优化,将一系列量子化学参数用于结构与胰岛素分泌生物活性的定量研究中。利用SPSS16.0软件进行相关性分析,结果表明,C（2）和C（3）上的Mulliken原子电荷与生物活性的相关系数非常大。最终利用偶极距（μ）、C（3）原子Mulliken电荷两个参数建立了满意的QSAR模型（log（Ins） = 0.894 + 0.067μ+ 0.297 Q3 ,N = 12 , R2 = 0.856 ）。利用留一交叉检验（LOOCV）证明模型具有良好的稳定性和较强的预测能力,对偶极距和C（2）、C（3）原子Mulliken电荷对化合物生物活性的影响作出了合理解释。（2）采用密度泛函理论（DFT）的B3LYP/6-31G（d）方法,对3,8,9-三取代-1,7,9-三氮杂芴-6-羧酸衍生物的几何构型进行全优化,将一系列量子化学参数用于结构与胰岛素分泌生物活性的定量研究中。利用SPSS16.0软件进行相关性分析,结果表明,C（5）、C（6）、N（7）、C（8）、C（12）、C（13）的Mulliken电荷之和∑Qc、最高占据轨道能量（EHOMO）、疏水性参数LogP与生物活性的相关系数都挺大。最终利用偶极距（μ）、疏水性参数LogP、Mulliken电荷之和∑Qc三个参数建立了满意的QSAR模型（log（Ins） = 0.936 + 0.074μ+ 0.033 LogP + 0.052∑Qc,N =20,R2 = 0.873）。利用留一交叉检验（LOOCV）证明模型具有良好的稳定性和较强的预测能力。对偶极距（μ）、疏水性参数LogP、Mulliken电荷之和∑Qc对化合物生物活性的影响作出了合理解释。

论文目录

• 中文摘要
• ABSTRACT
• 第1章 绪论
• 1.1 引言
• 1.2 治疗2 型糖尿病药物研究进展
• 1.3 芳基咪唑啉类化合物、三氮杂芴衍生物简介及糖尿病药物QSAR 研究进展
• 1.4 本文研究的目的和意义及内容
• 第2章 理论研究
• 2.1 量子化学
• 2.2 定量构效关系
• 第3章 芳基咪唑啉类化合物胰岛素分泌生物活性的QSAR 研究
• 3.1 研究材料与计算方法
• 3.2 影响活性的参数及参数的选取
• 3.3 重要参数的影响及讨论
• 3.4 建立QSAR 模型及模型的检验
• 3.5 讨论
• 3.6 结论
• 第4章 三氮杂芴衍生物化合物胰岛素分泌生物活性的QSAR 研究
• 4.1 研究材料与计算方法
• 4.2 影响活性的参数及参数的选取
• 4.3 重要参数的影响及讨论
• 4.4 建立QSAR 模型及模型的检验
• 4.5 讨论
• 4.6 结论
• 第5章 结论
• 5.1 主要研究成果
• 5.2 创新之处
• 5.3 下一步工作及前景展望
• 参考文献
• 附录作者在攻读硕士期间成果目录
• 致谢