论文摘要
背景和目的:研究表明,肥胖人群更容易发生高血压,以各种肥胖指标（体重指数、腰围（WC）、腰-臀比等）评定的肥胖程度均与血压水平有较好的相关性。肥胖与高血压合并存在,更易发生糖尿病、高脂血症、冠状动脉、脑动脉粥样硬化及外周血管病变。腹内脂肪堆积是腹型肥胖的重要临床特征和病理生理基础,与胰岛素抵抗、高血压、代谢异常等心血管危险因素密切相关。但应用腹内脂肪指标专门观察对高血压患者的代谢影响的研究较少。腹型肥胖时,常伴有内脏脂肪大量堆积,其分泌的众多炎症介质、细胞和脂肪因子在心血管和代谢病的发病中起重要作用。研究证实,亚洲地区人群的腹内脂肪面积（Visceral fat area,VA）≥100cm2可诊断为内脏脂肪型肥胖（visceral fat obesity,VFO）。达到此切点,心血管代谢危险性明显增加。目前临床诊断腹型肥胖主要依据测量腰围和腰臀比,但这两个体脂指标与内脏脂肪量存在一定程度的不一致。因此,这将出现几种应用常规体脂参数测量不能准确评价的情况,如WC正常、VA超标或WC超标、而VA正常,我们将前者称之为“隐性内脏脂肪型肥胖”（Masked visceral fat obesity,隐性VFO）,后者称之为“假性内脏脂肪型肥胖”（Pseudo visceral fat obesity,假性VFO）,但这二种特殊的腹型肥胖与高血压患者心血管代谢危险性及靶器官损害的关系如何尚不清楚。对于高血压合并非糖尿病肥胖者,目前各国高血压指南均无推荐用药。血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）类药物除了降压作用之外,还可以改善糖尿病患者、代谢综合征患者的代谢指标。激活过氧化物酶体增生物激活受体（PPAR）γ可引起脂肪分化和脂肪形成,增加体重;而激活PPARδ则可促进脂肪组织游离脂肪酸氧化分解,可预防高脂诱导的肥胖和体重增加。有报道某些ARB如替米沙坦、坎地沙坦可预防实验动物体重增加及高脂诱导的肥胖,但机制不明:已知ARB可激活PPARγ,尚不清楚替米沙坦是否通过激活PPARδ预防体重增加及高脂诱导的肥胖。此外,ARB干预对非糖尿病的肥胖型高血压患者是否也有改善脂肪代谢、减轻体重的作用,也不得而知。因此,本研究从临床到基础再到临床,分为三部分进行研究,首先探索腹内脂肪堆积对于高血压患者的代谢指标、心血管代谢危险性和靶器官损害的影响,进一步观察替米沙坦是否能预防实验动物体重增加及高脂诱导的肥胖并探索其机制,最后再回到临床,观察替米沙坦干预能否改善肥胖型高血压患者的肥胖程度及腹内脂肪堆积;为探索肥胖型高血压的优化治疗方案提供依据。方法:1、临床横断面研究:检测住院高血压患者的肥胖相关指标、腹部脂肪分布情况,通过统计分析,探索腹内脂肪堆积对代谢指标、心血管代谢危险性和靶器官损害的影响。2、动物实验研究:采用SHR大鼠、C57BL/6J小鼠及PPARδ基因敲除小鼠等多种动物模型,分别给予正常/高脂饮食,并给予替米沙坦/氨氯地平灌胃,观察ARB对实验动物体重和肥胖的影响;并采用实验动物肠系膜脂肪组织及皮下脂肪组织、正常及PPARδ过表达的3T3-L1细胞作为研究对象,对其分子机制作初步探讨。3、临床试验:开展随机对照、双盲双模拟的临床试验,纳入60例非糖尿病的肥胖型高血压患者,随机分为替米沙坦组和氨氯地平组,分别给予替米沙坦/氨氯地平干预12周,观察其血压、肥胖相关体脂指数及腹部脂肪分布情况变化,探索替米沙坦能否改善肥胖型高血压患者的肥胖程度及腹内脂肪堆积。主要研究结果1、临床横断面研究:1)腹内脂肪堆积对高血压患者代谢指标的影响:在年龄、性别、血压水平匹配的条件下,腰围超标组舒张压、体重指数（BMI）、腹内脂肪面积均显著高于腰围正常组,空腹血糖、负荷后2h血糖、糖化血红蛋白、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、空腹胰岛素和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）也显著高于腰围正常组（P<0.01）;但其高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）与腰围正常组比较无显著差异。与腰围超标+腹内脂肪堆积组比较,单纯腹内脂肪堆积组和正常组的空腹血糖、负荷后2h血糖、HOMA-IR、TC均显著降低;单纯腰围超标组和正常组的TG与腰围超标+腹内脂肪堆积组比较也显著降低;空腹胰岛素水平则仅有正常组与腰围超标+腹内脂肪堆积组有显著差异。与正常组比较,其余三组的空腹胰岛素均显著增高,腰围超标+腹内脂肪堆积组和单纯腰围超标组HOMA-IR显著增高;其余指标（空腹血糖、负荷后2h血糖、糖化血红蛋白、TC、TG）仅腰围超标+腹内脂肪堆积组与正常组比较有显著差异。校正了年龄、性别之后,高血压患者腰围与空腹血糖、负荷后2h血糖、糖化血红蛋白、HOMA-IR和空腹胰岛素均呈显著正相关（P<0.05或0.01）,腹内脂肪面积与HOMA-IR和空腹胰岛素也呈显著正相关（P<0.01）2)腹型肥胖的类型与高血压患者心血管代谢危险性的关系男性隐性内脏性肥胖（VFO）检出率（10.9%）显著高于女性（4.8%）。2)男性隐性VFO组和假性VFO组≥3项以上心血管代谢危险因素聚集率（43.1%,78.7%）显著高于非肥胖组（25.0%）。女性隐性VFO组≥3项以上危险因素聚集率（33.3%）与非肥胖组（31.2%）无显著差异,但显著低于假性VFO组（78.7%）和真性VFO组（90.9%）。腰围增加和腹内脂肪堆积是多重心血管代谢危险因素聚集的独立危险因素（OR 1.13（1.10-1.17）,1.01（1.006-1.02））。3)内脏脂肪堆积对肥胖型高血压靶器官损害的影响假性VFO组和真性VFO组左室肥厚检出率（46.5%,53.6%）显著高于非肥胖组（32%）,颈动脉壁病变检出率（22%）显著低于隐性VFO组（40.4%）和真性VFO组（35.0%）;隐性VFO组肾功轻度受损检出率（20.9%）显著高于非肥胖组（11.1%）。隐性VFO组和真性VFO组的靶器官损害检出率（75%,75.2%）均比非肥胖组（52.5%）和假性VFO组（56.1%）显著增高。年龄和腹内脂肪是高血压患者是否合并靶器官损害的独立危险因素（OR: 1.021（95%CI:1.002-1.040）,1.008（95%CI:1.002-1.014））。2、动物实验研究1)普食及高脂喂养SHR大鼠并接受ARB（替米沙坦和坎地沙坦）干预后体重均显著低于普食/高脂对照组和普食/高脂+氨氯地平组（P<0.05或P<0.01）;各部位内脏脂肪总量及内脏脂肪量/体重显著低于普食/高脂+氨氯地平组（P<0.05或P<0.01）。ARB及氨氯地平干预后血压均明显低于普食/高脂对照组（P<0.01）,但干预组间无显著差异。各组间代谢指标无显著差异。普食喂养SHR,加用ARB后其肠系膜及皮下脂肪脂肪细胞的平均面积均非常显著小于普食/高脂对照组和普食/高脂+氨氯地平组（P<0.01）。高脂喂养的SHR,加用替米沙坦或坎地沙坦后其肠系膜脂肪细胞面积小于高脂组及高脂+氨氯地平组（P<0.01）。2) C57BL/6J野生型小鼠（WT）予以普食+替米沙坦干预后,其体重、皮下脂肪、棕脂、各部位内脏脂肪及内脏脂肪总量和内脏脂肪量/体重、皮下脂肪量/体重以及血甘油三酯及游离脂肪酸、肠系膜脂肪、皮下脂肪细胞平均面积均明显低于普食组（P<0.05或P<0.01）。过氧化物酶体增殖体激活受体（PPAR）δ基因敲除小鼠（PPARδ-/-）普食组与普食+替米沙坦组无上述差异。各组间血压均无显著差异。3)替米沙坦（10μmol/L）和PPARδ激动剂GW0742干预3T3-L1细胞24小时后,可见PPARδ基因活性明显高于对照组。油红染色提示PPARδ过表达组细胞的脂滴沉积较3T3-L1对照组和3T3-L1空病毒组明显改善,PPARδ蛋白表达明显增加（P<0.05）,三组间AT1R蛋白表达无明显差异。4) SHR喂养16周后,普食/高脂+替米沙坦组肠系膜脂肪组织PPARδ蛋白、mRNA表达显著高于普食/高脂对照组（P<0.05）;皮下脂肪组织PPARδ蛋白表达有增高趋势,但无统计学意义;PPARγmRNA表达无明显差异。3、临床试验研究1)替米沙坦/氨氯地平干预12周后,与基线水平相比,两组收缩压、舒张压均显著降低（P<0.001）,但干预后组间差异无统计学意义。2)干预12周后,与基线水平相比,替米沙坦组腹壁脂肪厚度无显著差异,腹内脂肪厚度显著减少（P=0.012）,腹壁/腹内脂肪厚度比显著增加（P=0.009）;但氨氯地平组上述各项指标均无显著差异。干预后组间比较,替米沙坦组腹内脂肪减少程度更为显著（-3.38±6.08cm vs -0.08±5.80cm,P=0.045）。替米沙坦组腹部脂肪分布情况显著改变（腹壁/腹内脂肪比变化:0.10±0.16）,与氨氯地平组（-0.02±0.17）比较有显著差异。主要结论1.高血压患者同时伴有腹围超标和腹内脂肪堆积时,胰岛素抵抗、血糖异常、血脂异常最为严重。2.不同腹型肥胖类型高血压患者的心血管代谢危险和靶器官损害有显著差异;隐性内脏脂肪型肥胖和假性内脏脂肪型肥胖患者同样有较高的心血管代谢风险。男性隐性内脏脂肪型肥胖检出率显著高于女性。3.替米沙坦干预可减少C57BL/6J小鼠和SHR大鼠体重增加,减少其脂肪细胞面积和脂肪量,预防高脂诱导的肥胖,这一作用与过氧化物酶体增殖激活受体（PPAR）δ被激活有关。4.替米沙坦和氨氯地平干预非糖尿病、肥胖型高血压患者12周,均可显著降低血压,但仅替米沙坦可显著减少患者腹内脂肪。
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