3-芳基喹唑啉酮类和四氢异喹啉类选择性ER调节剂的QSAR及对接研究

论文摘要

定量结构活性关系在国际上是一个相当活跃的研究领域,是农业化学、环境化学、药物化学中的一个前沿课题。尤其是在环境毒理学评价以及计算机辅助药物设计领域定量构效关系研究引起了人们越来越多的注意,并得到了广泛的应用。本论文主要采用神经网络方法,支持向量机方法,比较分子场分析法,比较分子相似性指数法和全息定量构效关系法并结合分子对接方法分别对3-芳基喹唑啉酮类和四氢异喹啉类选择性雌激素受体调节剂进行了研究。找到了对活性有重要影响的结构因素,这对于结构修饰和发现具有活性的新药物具有重要的指导意义。本论文的第一章主要对定量构效关系和分子对接研究方法、进展及其应用等进行了综述。本论文第二﹑第三章利用量子化学参数结合分子拓扑指数以及疏水性参数等研究了42个3-芳基喹唑啉酮类选择性雌激素受体调节剂的定量构效关系。借助主成分分析,对35个描述符提取了7个主成分,分别采用多元线性回归（MLR）,广义回归神经网络（GRNN）以及支持向量机回归（SVR）等建立了42个3-芳基喹唑啉酮类选择性雌激素受体调节剂激动活性的线性和非线性模型。结果表明由神经网络和支持向量机回归建立的模型要远远优于多元线性回归模型,其中,支持向量机回归对于预测集的预测结果要比广义回归神经网络法得到的结果好。这显示出支持向量机比神经网络方法具有更好的泛化能力。论文的第四章采用分子对接和三维定量构效关系中常用的比较分子场分析法对45个3-芳基喹唑啉酮类选择性雌激素受体调节剂进行了三维定量构效关系研究,通过分子对接,3D-QSAR和3D-QSSR研究了3-芳基喹唑啉酮类调节剂与ERβ和ERα的分子间相互作用。从分子对接中得到的配体构象为3D-QSAR和3D-QSSR模型的建立提供了合理构象。因此得到了较稳定的模型。高q2和R2值说明获得的模型有较高的预测能力。基于3D-QSAR和3D-QSSR模型的三维等高图说明在5位取代体积适中,电正性强的基团,2位取代大体积基团能大大提高此类调节剂的活性和选择性。也就是说在设计新的高活性和高选择性的调节剂时,立体场和静电场因素要同时考虑。本章对于研究该类调节剂的作用机理和发现潜在选择活性的化合物具有重要意义。论文的第五章采用比较分子场分析法（CoMFA）,比较分子相似性指数法（CoMSIA）和全息定量构效关系法（HQSAR）对21种四氢异喹啉类选择性雌激素受体调节剂进行了三维定量构效关系研究。分别考察了不同的叠合方法对场分析方法（CoMFA,CoMSIA）、不同场的组合方式对CoMSIA以及不同的碎片参数对HQSAR模型构建的影响。对于比较分子场分析法,RMS和对接结果相结合的叠合方法得出了最佳模型。模型最佳主成分数为3,相应的q2和R2分别为0.779和0.923。对于比较分子相似性指数分析法,直接用对接结果得出的分子进行叠合的方法得出了最佳模型。其中由立体场、静电场以及疏水场三种场建立的模型最好,模型最佳主成分数为3,q2和R2分别为0.825和0.949,立体场、静电场以及疏水场的贡献分别0.265、0.421和0.315。由此可以看出,影响此类调节剂活性的主要由静电场、疏水场和立体场三种因素,从各自的贡献来看,疏水场在此类配体和ERα受体的相互作用中发挥着尤为重要的作用。对于全息定量构效关系分析法,分子碎片特征为原子类型和化学键类型的组合的情况下得到了最好的HQSAR模型,模型最佳主成分数为5,q2和R2分别为0.831和0.956。三种方法互相补充,为新化合物的合成、筛选提供了一条方便快捷的途径。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 绪论
• 1.1 定量构效关系发展简介
• 1.2 二维定量构效关系研究
• 1.2.1 Hansch 法
• 1.2.2 Free-Wilson 法
• 1.2.3 分子连接性指数法
• 1.3 三维定量构效关系研究方法
• 1.3.1 距离几何法
• 1.3.2 分子形状分析法
• 1.3.3 比较分子场分析法
• 1.3.4 比较分子相似性指数分析法
• 1.3.5 全息定量构效关系分析法
• 1.3.6 虚拟受体方法
• 1.4 定量构效关系中的分子结构参数
• 1.4.1 经验参数
• 1.4.2 拓扑参数
• 1.4.3 量子化学参数
• 1.5 QSAR 研究中的参数选择方法
• 1.5.1 逐步回归法
• 1.5.2 变量最优子集回归
• 1.5.3 遗传算法
• 1.6 QSAR 研究中的建模方法
• 1.6.1 多元线性回归（Multiple Linear Regression, MLR）
• 1.6.2 主成分回归（Principle Component Regression, PCR）
• 1.6.3 偏最小二乘法（Partial Least Square, PLS）
• 1.6.4 人工神经网络（Artificial Neural Network, ANN）
• 1.6.5 支持向量机回归（Support Vector Machine, SVM）
• 1.7 定量构效关系研究的应用
• 1.7.1 计算机辅助药物设计领域
• 1.7.2 环境毒理学评价
• 1.8 分子对接
• 1.8.1 分子对接的原理
• 1.8.2 分子对接方法
• 1.8.3 分子对接在药物分子设计中的应用
• 1.9 结语与展望
• 参考文献
• 第二章 神经网络法研究3-芳基喹唑啉酮类选择性雌激素受体调节剂的定量构效关系
• 2.1 引言
• 2.2 方法与数据
• 2.2.1 GRNN 原理
• 2.2.2 化合物活性数据
• 2.2.3 参数计算与选择
• 2.2.4 神经网络建模
• 2.3 结果与讨论
• 2.3.1 散布常数对结果的影响
• 2.3.2 结果
• 2.4 结论
• 参考文献
• 第三章 支持向量机方法用于3-芳基喹唑啉酮类雌激素受体抑制剂的QSAR 研究
• 3.1 引言
• 3.2 方法与数据
• 3.2.1 SVM 原理
• 3.2.2 化合物活性数据
• 3.3 参数选择与计算
• 3.4 结果与讨论
• 3.4.1 SVM 参数的优化
• 3.4.2 结果
• 3.4.3 两种方法对比
• 3.5 结论
• 参考文献
• 第四章 三芳基喹唑啉酮类雌激素受体调节剂的比较分子场分析和分子对接研究
• 4.1 引言
• 4.2 方法与数据
• 4.2.1 化合物活性数据
• 4.2.2 分子对接研究
• 4.2.3 3D-QSAR 和3D-QSSR 分析
• 4.3 结果与讨论
• 4.3.1 分子对接分析
• 4.3.2 3D-QSAR 和3D-QSSR 模型
• 4.3.3 CoMFA 等高图分析
• 4.3.4 QSAR 和ERβ的X 衍射晶体结构
• 4.4 结论
• 参考文献
• 第五章 用CoMFA，CoMSIA 和HQSAR 方法对四氢异喹啉类选择性雌激素受体调节剂的定量构效关系研究
• 5.1 引言
• 5.2 方法与数据
• 5.2.1 活性数据
• 5.2.2 方法简介
• 5.2.3 分子构建与优化
• 5.2.4 分子叠合
• 5.3 结果与讨论
• 5.3.1 CoMFA 结果
• 5.3.2 CoMSIA 结果
• 5.3.3 HQSAR 结果
• 5.4 结论
• 参考文献
• 攻读硕士学位期间发表及待发表的论文
• 致谢