C-N链为桥基的邻羟基二苯基桥连化合物合成及抑菌活性研究

论文摘要

邻羟基二苯醚类化合物具有优异的抗菌性能,近年的生物信息学研究表明,该类化合物是通过模拟细菌ENR酶的自然作用底物使酶失活,从而破坏和终断了正常的脂肪酸生物合成实现杀菌。研究显示,“邻羟基苯基”分子片段,桥基的类型、结构和形成氢键的能力等对“病原酶- NAD+辅酶-杀菌化合物”三元络合物的形成有重要作用。鉴于此,本课题以“邻羟苯基”、“卤代邻羟苯基”为母核,根据生物活性叠加原理,选取在抗菌、抗病毒、抗结核及抗肿瘤领域里有一定的生物活性及广阔的应用前景的席夫碱键、苄胺键、酰腙键及含有咪唑环的结构作为桥基,设计并合成以C-N链为桥基的邻羟基二苯基桥连化合物,并进行了抑菌活性测试。根据结构的不同,将化合物进行如下分类:（1）以水杨醛为原料,经过溴代修饰,制得5-溴代及3,5-二溴代水杨醛,与取代芳胺缩合得到N-苯基-邻羟苯基亚胺类化合物。抑菌活性测试表明:3,5-二溴-水杨醛缩席夫碱类化合物对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌均具有较强的抑菌活性。（2）以卤代水杨醛为原料,经与取代芳胺缩合、NaBH4还原,得到N-苯基-卤代邻羟苄胺类化合物。还原反应进程快,产物单一,收率高。抑菌活性测试表明:化合物对白色念球菌、大肠杆菌具有良好的抑菌活性;芳环上引入卤原子的化合物抑菌性能有显著提升。（3）以水杨酸甲酯为原料,经溴化、肼解与取代芳香醛缩合得到芳基取代-5-溴水杨酰腙类化合物。抑菌活性测试表明:化合物对白色念珠菌、枯草芽孢杆菌的抑菌率高达100%,具有强抑菌活性。构效分析表明,化合物的抑菌活性与Ar环及其取代基性质有关,引入呋喃环、Ar环邻、对位引入-OH、-OCH3等供电基容易导致化合物抑菌活性降低,Ar环的间位引入Cl、Br等卤素原子能够提高化合物的抑菌活性。（4）以水杨醛和乙二胺为起始原料,经缩合、NaBH4还原,进而与芳醛类化合物缩合关环制得N,N′-二（-2-羟苄基）取代咪唑烷衍生物。结果表明,水杨醛与乙二胺的缩合反应,可专一性地生成对称双缩席夫碱化合物;芳醛上的取代基对缩合关环反应有显著影响,邻、对位吸电基可使芳醛的羰基活化,有利于缩合关环反应的进行,邻、对位供电基可使芳醛的羰基钝化,不利于缩合关环反应进行。抑菌活性测试表明,化合物对不同菌株的抑菌活性具有明显的特异性,对白色念珠菌、大肠杆菌的抑菌率高达100%,具有强抑菌性。本文总结了抑菌活性和化合物结构之间的关系,为进一步设计具有广谱高效的抗菌型化合物奠定了基础。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 文献综述
• 1.1 三氯生的研究与应用
• 1.2 席夫碱的应用研究进展
• 1.2.1 席夫碱的分类
• 1.2.2 席夫碱在农药学、医药学的作用
• 1.3 酰腙类化合物的应用研究进展
• 1.3.1 腙类衍生物的结构及反应活性
• 1.3.2 酰腙的生物及药物活性
• 1.4 咪唑类化合物的应用研究进展
• 1.5 化合物结构特性与抑菌活性关系的研究
• 1.5.1 空间结构对抑菌活性的影响
• 1.5.2 空间位阻对抑菌活性的影响
• 1.5.3 溶解性对抑菌活性的影响
• 1.5.4 抗代谢强度对抑菌活性的影响
• 1.6 亚胺反应的研究进展
• 1.6.1 加成反应
• 1.6.2 还原反应
• 1.6.3 与有机金属试剂的不对称加成
• 1.6.4 与亚磷酸二酯加成
• 1.7 研究内容与目的
• 1.7.1 化合物设计与合成
• 1.7.2 化合物的抑菌活性研究
• 1.7.3 课题研究目的
• 第二章 预选化合物结构及合成路线的设计
• 第三章 实验部分
• 3.1 实验药品及设备
• 3.2 实验方法
• 3.2.1 N-苯基-邻羟苯基亚胺类（A 系列）化合物的合成
• 3.2.2 N-苯基-卤代邻羟苄胺类（B 系列）化合物
• 3.2.3 邻羟苯基芳基取代酰腙类化合物（C 系列）的合成
• 3.2.4 N,N′-二（-2-羟苄基）取代咪唑烷衍生物（D 系列）的合成
• 3.3 抑菌性能测试
• 3.3.1 实验原料
• 3.3.2 实验方法
• 第四章 结果与讨论
• 4.1 化合物的合成
• 4.1.1 席夫碱合成反应
• 4.1.2 NaBH4 对亚胺（-C＝N-）的还原反应
• 4.1.3 酰腙的合成反应
• 4.1.4 仲胺关环缩合反应
• 4.2 化合物结构谱图数据分析
• 4.2.1 邻羟苯基芳基取代酰腙类化合物氢谱图规律分析
• 4.2.2 N,N′-二（-2-羟苄基）取代咪唑烷衍生物氢谱图规律分析
• 4.3 抑菌活性数据及构效关系研究
• 4.3.1 N-苯基-邻羟苯基亚胺类（A 系列）化合物的抑菌数据及构效分析
• 4.3.2 N-苯基-卤代邻羟苄胺化合物（B 系列）的抑菌数据及构效分析
• 4.3.3 邻羟苯基芳基取代酰腙类（C 系列）的抑菌数据及构效分析
• 4.3.4 N,N′-二（-2-羟苄基）取代咪唑烷衍生物的抑菌数据及构效分析
• 第五章 结论
• 5.1 预选化合物的合成研究
• 5.2 目标化合物的抑菌活性研究
• 参考文献
• 发表论文和科研情况说明
• 致谢
• 附录