FGFR2和TNRC9基因多态性与乳腺癌易感性的关联研究

论文摘要

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,约占所有恶性肿瘤的23%。我国虽然属于乳腺癌的低发病区,但近年来乳腺癌的发病率呈快速增长趋势,尤其在沪、京、津及沿海地区,乳腺癌的发病率已高居女性恶性肿瘤发病率的第一或第二位。乳腺癌已经成为威胁我国女性健康的重大疾病之一。乳腺癌的发病机制十分复杂,目前普遍认为乳腺癌的发生发展是基因与环境共同作用的结果,但确切病因尚不明确。不同遗传背景的个体在相同的环境暴露下其发生乳腺癌的危险性不同,提示遗传背景的差异可能影响个体对乳腺癌的易感性。这种遗传背景的差异在一般人群中主要表现为基因组序列差异。目前已经确定的乳腺癌高共显性基因包括BRCA1、BRCA2和ATM等,但是这些高共显性基因的突变仅仅解释了5%左右的乳腺癌,因此研究者们认为大部分的乳腺癌易感性与低共显性基因的常见遗传变异有关。故迫切需要寻找与乳腺癌易感性有关的低共显性基因。目前全基因组关联研究（Genome-wide Association Study,GWAS）已经成为发现复杂性疾病低共显性基因易感位点的强有力的工具。2007年6月, Easton等率先报道了乳腺癌全基因组关联研究的结果,该研究发现了5个乳腺癌的易感区域,其中与乳腺癌关联最显著的是位于FGFR2（rs2981582）和TNRC9（rs3803662）基因上的多态性位点。FGFR2属于酪氨酸激酶受体,可以启动一系列级联反应,通过衔接蛋白/酶的级联反应调节转录因子激活基因的转录,诱导细胞进行增殖、分化以及迁移等,FGFR2在包括乳腺癌在内的多种肿瘤中均高度表达。TNRC9属于高迁移率蛋白（High Mobility Group,HMG）家族,HMG蛋白在染色质结构调节、基因的表达调控以及细胞的增殖分化等方面均发挥重要作用,TNRC9表达的乳腺癌患者发生恶性转移的可能性更大。因此,我们推测FGFR2和TNRC9的单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism,SNPs）可能与中国人群的乳腺癌易感性有关。本研究拟采用病例对照的研究设计,通过宏观流行病学和分子流行病学相结合的研究手段,应用SNPs检测技术,结合乳腺癌传统危险因素,以期筛选出乳腺癌相关的遗传易感标志物,从而为高危人群的筛检和乳腺癌的早期诊断和早期治疗等提供科学依据。第一部分FGFR2基因多态性与乳腺癌易感性的关联研究FGFR2属于酪氨酸激酶受体,参与细胞增殖、分化、血管生成等生理病理过程,在肿瘤的发生发展中发挥重要作用。在乳腺癌中,FGFR2的表达是雌激素受体（ER）依赖性的。GWAS发现FGFR2基因第2内含子区的遗传变异（rs2981582、rs1219648和rs2420946）与乳腺癌的发病风险显著相关,其多态改变能够影响个体对乳腺癌的易感性。因此,我们假设上述FGFR2基因多态性与中国人群乳腺癌发病风险也存在关联。[目的]探讨中国人群成纤维生长因子受体FGFR2的基因多态性与乳腺癌易感性的关系,尤其是与内源性雌激素暴露强的乳腺癌易感性的关系。[方法]采用病例对照研究方法,在中国江苏汉族人群中选择经组织学确诊的1,058例新发乳腺癌患者和1,078例年龄和地区匹配的无肿瘤病史的社区对照,应用Beckman公司SNPstream基因分型平台检测3个FGFR2基因多态位点（rs2981582、rs1219648和rs2420946）。[结果]1.单位点与乳腺癌的关联分析rs2981582、rs1219648和rs2420946基因型在病例组和对照组中的分布存在显著差异（rs2981582:P =0.004;rs1219648:P =0.010;rs2420946:P =0.032）,3个位点变异基因型均显著增加乳腺癌的发病风险（rs2981582:OR=1.36,95% CI=1.14-1.62;rs1219648:OR=1.31,95% CI= 1.09-1.58;rs2420946:OR=1.32,95% CI=1.10-1.59）。2.多位点联合分析与分层分析同时携带FGFR2 3个变异基因型的个体（rs2981582 CT/TT,rs1219648 AG/GG和rs2420946 CT/TT）较其他个体患乳腺癌的风险提高了36%（调整OR=1.36,95% CI:1.13-1.62,P=0.0009）,该效应在ER/PR阳性（OR=1.62,95% CI =1.26-2.09）、绝经前（OR=1.60,95% CI=1.23-2.07）和首胎活产年龄大（≥25岁）（OR=1.45,95% CI=1.14-1.84）的女性中更显著。3.交互作用分析FGFR2联合基因型（rs2981582 CT/TT,rs1219648 AG/GG和rs2420946 CT/TT）与绝经状态之间在乳腺癌的发生中存在相加交互作用（P=0.037）。[结论]研究结果表明FGFR2基因多态性可能通过ER/PR相关途径在中国人群乳腺癌的发生发展中发挥重要作用,其可以作为该人群乳腺癌潜在的易感标志物。第二部分TNRC9基因多态性与乳腺癌易感性的关联研究全基因组关联研究发现,TNRC9基因多态性的改变可能与乳腺癌的遗传易感性相关。TNRC9含有HMG结构,它通过结合DNA表面的小沟,使DNA弯曲和解螺旋,从而调节染色质的结构,行使功能。因此,我们假设TNRC9基因多态性与中国人群乳腺癌发病风险存在关联。[目的]探讨中国人群TNRC9基因多态性与乳腺癌易感性的关系。[方法]采用病例对照研究方法,在中国江苏汉族人群中选择了经组织学确诊的1,058例新发乳腺癌患者和1,078例年龄和地区匹配的无肿瘤病史的社区对照,应用Beckman公司SNPstream基因分型平台对TNRC9基因3个多态位点（rs3803662、rs12443621和rs8051542）进行检测。[结果]1.单位点与乳腺癌的关联分析各等位基因及其基因型在病例组和对照组之间的分布没有显著差异（rs3803662:P =0.151;rs1244362:P =0.644;rs8051542:P =0.737）。单因素和多因素Logistic回归分析显示,TNRC9基因3个SNPs（rs3803662、rs12443621和rs8051542）与乳腺癌发病风险不存在显著关联（显性模型中rs3803662:OR=1.00,95% CI=0.76-1.30;rs12443621:OR=1.12,95% CI=0.90-1.40;rs8051542:OR=1.13,95% CI=0.94-1.35）。2.分层分析对乳腺癌按照年龄、初潮年龄、首胎活产年龄、绝经状态和家族史分层后,3个位点在各亚组中均不存在显著关联。对ER/PR状态分层的结果显示,rs12443621和rs8051542显性模型效应在ER阳性的个体中均显示了与乳腺癌的关联（rs12443621:OR=1.38,95% CI=1.01-1.88;rs8051542:OR=1.26,95% CI=0.99-1.60）。[结论]本研究发现rs12443621和rs8051542两个位点可能增加中国人群ER阳性乳腺癌的发病风险。

论文目录

• 一、中文摘要
• 二、英文摘要
• 三、论文正文
• 序言
• 第一部分 FGFR2 基因多态性与乳腺癌易感性的关联研究
• 前言
• 对象与方法
• 结果
• 讨论
• 小结
• 第二部分 TNRC9 基因多态性与乳腺癌易感性的关联研究
• 前言
• 对象与方法
• 结果
• 讨论
• 小结
• 参考文献
• 四、附录
• 附录一、论文缩略词表
• 附录二、发表论文
• 五、综述
• 参考文献
• 六、致谢