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苄氧基脲衍生物的合成和药代动力学研究

2020-12-11阅读(396)

苄氧基脲衍生物的合成和药代动力学研究

论文摘要

苄氧基脲衍生物是以羟基脲为先导化合物,在羟基脲的羟基及亚氨基上引入苄基而得。因苄氧基脲衍生物脂溶性明显大于羟基脲,通过这一结构修饰,可望改变羟基脲半衰期短、用药剂量大及毒副作用大的缺陷,并获得更高的生物利用度。本论文通过苄氧基脲衍生物的合成、纯化、急性毒性试验、体内药效试验及药代动力学试验研究验证苄氧基脲衍生物体内作用,为新型抗肿瘤药物的研究奠定基础。1、合成了苄氧基脲衍生物及N-取代苄氧基脲衍生物HX-4.HX-5.HX-D. HX-L.HY-10.HY-11.HY-D和HY-L,采用IR.MS.1H-NMR及13C-NMR等方法进行目的物的结构确证,通过优化合成工艺,建立重结晶、过柱等提纯方法,使目的物达到动物实验所需纯度要求。2、根据体外药效实验结果,选择HY-11.HY-D和HX-D进行急性毒性试验及体内药效试验。根据研究结果,选定HY-11进行药代动力学研究。并且综合同类药物羟基脲的给药剂量、HY-11小鼠最大耐受量及体内药效研究结果,确定HY-11大鼠药代动力学研究的给药剂量为600mg/kg.200mg/kg.66.7mg/kg.3、建立了用HPLC-UV法测定大鼠血浆中HY-11的浓度的方法,采用Kromasil ODS C18柱（250mm×4.6 mm,5μm ID）,流动相为乙腈-水（73:27）,流速为0.8ml/min,检测波长为225nm,柱温30℃,进样20u1。在此条件下,HY-11在血浆中一定浓度范围内线性关系良好（R2=0.999）,低、中、高三种浓度绝对回收率均大于99.0%,相对回收率在94.16%—102.29%,日内精密度RSD均小于5.78%,日间精密度RSD均小于8.28%,且稳定性较好。4、研究了HY-11在大鼠体内的药动学过程。大鼠分别口服给予600mg/kg、200mg/kgHY-11后,药物在血浆中终末半衰期t1/2z为3.667±0.516、3.358±0.682,两个剂量的终末半衰期t1/2z均无显著性差异。在200-600mg/kg的剂量范围内,HY-11在大鼠体内既符合一室开放模型又符合二室开放模型,但以二室模型为好。HY-11的药代动力学没有性别差异,体内动力学过程是属于线性相关的,个体差异比较大。本文首次建立苄氧基脲衍生物的大鼠生物样品测定方法,对HY-11大鼠体内药动学进行了研究,其结果对苄氧基脲衍生物给药剂量、用药间隔以及疗效的评价具有一定的指导作用。

论文目录

  • 摘要
  • ABSTRACT
  • 中英文缩略语
  • 第1章 引言
  • 1.1 羟基脲-核糖核苷酸还原酶抑制剂
  • 1.1.1 羟基脲临床应用及药代动力学研究
  • 1.1.2 羟基脲临床应用的局限性
  • 1.2 药代动力学在新药研究中的作用
  • 1.3 高效液相色谱法在药代动力学中的应用
  • 1.4 课题研究的主要内容、目的及意义
  • 第2章 苄氧基脲衍生物的合成、纯化及HY-11药动学给药剂量确定
  • 2.1 目标化合物的选择
  • 2.2 苄氧基脲衍生物的合成
  • 2.2.1 仪器和试药
  • 2.2.2 试剂的处理及纯化
  • 2.2.3 合成路线
  • 2.2.4 实验方法
  • 2.3 急性毒性试验及体内药效试验
  • 2.3.1 HY-11和HY-D的急性毒性试验
  • 2.3.2 HX-D和HY-11的体内药效试验
  • 2.4 HY-11药动学给药剂量的确定
  • 2.5 实验讨论与小结
  • 第3章 苄氧基脲衍生物药代动力学研究
  • 3.1 实验动物、试药和仪器
  • 3.1.1 实验动物
  • 3.1.2 药品和试剂
  • 3.1.3 仪器
  • 3.2 实验前准备
  • 3.2.1 测定波长的确立
  • 3.2.2 样品HY-11的制备和标化
  • 3.3 实验方法
  • 3.3.1 标准溶液的配制
  • 3.3.2 纯品分析方法的建立
  • 3.3.3 实际生物样品分析方法的建立
  • 3.4 生物样品分析方法的确证
  • 3.4.1 方法专属性考察
  • 3.4.2 血样标准曲线和线性范围
  • 3.4.3 定量下限
  • 3.4.4 提取回收率
  • 3.4.5 方法回收率
  • 3.4.6 方法精密度和准确度
  • 3.4.7 样品稳定性考察
  • 3.5 药代动力学研究
  • 3.5.1 样品混悬液的制备
  • 3.5.2 给药方案及采血时间
  • 3.5.3 样品血药浓度测定
  • 3.5.4 药代动力学参数计算
  • 3.5.5 药代动力学实验结果
  • 3.6 实验讨论与小结
  • 第4章 实验结论和展望
  • 4.1 实验总结
  • 4.2 展望
  • 致谢
  • 参考文献
  • 附录A 目标化合物的结构及中英文名称对照
  • 1H-NMR及13C-NMR图谱'>附录B 目标化合物IR、MS、1H-NMR及13C-NMR图谱
  • 附录C 大鼠药时曲线图
  • 攻读学位期间的研究成果
  • 综述
  • 参考文献

    • 相关论文文献

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