论文摘要
背景与目的近年来高尿酸血症(hyperuricemia，HU)和痛风(gout)的发病率日益增高，已成为一种常见病。为了避免痛风性关节炎(GA)反复发作和肾脏病变形成，痛风患者需要长期服用有降低血尿酸(uric acid，UA)作用的药物。目前尚缺乏安全、有效的降UA药物。西医治疗以非甾体抗炎药、秋水仙碱、别嘌呤醇为主，此类药虽能缓解症状，但副作用大，主要是胃肠道不良反应和破坏肾组织影响肾功能，病人难以长期耐受。我国用中草药治疗痛风病虽有悠久的历史，但迄今尚无能够有效降低血UA的中药(TCM)制剂应用于临床。因此，研制新型降UA药物，特别是借鉴中医经验开发有降UA作用的中草药制剂具有重要的意义。本实验研究的目的是建立一个与人类生理病理较为接近的高尿酸血证模型，并在此模型基础上检验于雪峰教授多年的临床经验方复方豨莶草胶囊对大鼠高尿酸血症及痛风性肾损害的治疗作用。第一部分：建立大鼠高尿酸血证模型目前尚无统一的高尿酸血症动物模型建立方法。导致高尿酸血症的主要原因是尿酸生成过多或排泄过少。人类缺乏尿酸酶，不能分解尿酸，所以人类高尿酸血症多为肾脏排泄尿酸减少的类型，现有的高尿酸血证动物模型多不能消除其与人类在尿酸酶上的差异，本部分实验研究采用腺嘌呤加氧嗪酸作为造模剂在大鼠体内建立一个与人类机体内环境相似的高尿酸血症动物模型，实验以不同浓度的腺嘌呤加氧嗪酸给高、中、低三个剂量组大鼠灌胃，测定实验前后大鼠血清尿酸、肌酐、尿素氮的含量，行肾组织病理与超微病理结构观察。1．高、中、低三个剂量组血尿酸均有不同程度的升高，高剂量组肾损害较重，低剂量组肾损害不明显。2．模型中剂量组肾超微结构：近曲小管微绒毛明显减少或脱失，上皮细胞核轻度固缩，溶酶体增生，线粒体膜不完整、脊溶解或断裂。模型高剂量组肾超微结构：近曲小管微绒毛消失，部分上皮细胞核固缩，胞浆内细胞器减少，细胞器结构模糊不清，肾小管管腔内可见大量尿酸盐结晶。模型低剂量组肾超微结构：肾小管上皮细胞溶酶体轻度增生，小管间质纤维母细胞增多。中剂量组作为高尿酸血症动物模型较为合适。第二部分：复方豨莶草胶囊对高尿酸血症动物模型的预防作用将不同剂量中药(低、中、高)、别嘌呤醇与造模剂(腺嘌呤加氧嗪酸)同时分别给予各组大鼠，测定实验前后大鼠血清尿酸、肌酐、尿素氮的含量，观察肾组织病理与超微病理结构改变。1．中、高剂量中药和西药均可不同程度的抑制血清尿酸、肌酐、尿素氮含量的升高，中药低剂量组有延缓作用，与模型对照组相比较有显著差异(P＜0.01)。2．中药中剂量组肾脏结构正常；西药治疗组和中药高剂量组肾髓质肿胀。超微结构显示中药中剂量组肾小管上皮细胞基本正常。其他预防组肾小管上皮细胞内溶酶体增多，线粒体减少，功能代偿。第三部分：复方豨莶草胶囊对高尿酸血症动及痛风性肾损害动物模型的治疗作用依据实验一，用腺嘌呤加氧嗪酸进行造模。3w后按血清尿酸值将模型组再进行分组，以不同剂量中药(低、中、高给予灌胃治疗42d；别嘌吟醇作为西药治疗组药物。观察治疗后各组动物的血液生化指标变化及肾组织结构改变。1．中、高剂量中药可降低血尿酸，但在时间上较别嘌呤醇缓慢，与模型对照组相比较有差异(P＜0.05)。2．中药各组均可降低血清肌酐水平，中剂量组在时间上较其他各组快，与模型对照组相比较有差异(P＜0.05)；各治疗组的肌酐清除率较高，较模型对照组相比有显著差异(P＜0.01)；中药低、中剂量组血清尿素氮含量降低，中药高剂量组和西药组的尿素氮降低不明显，与空白组相比较有显著差异(P＜0.01)。3．中药中剂量组肾小管和肾小球结构完好，间质状态如空白对照组；模型对照组、西药治疗组和中药低剂量治疗组肾髓质部仍可见结晶存在，间质炎性细胞浸润，不同程度的细胞增生。中药高剂量组部分细胞状态不好，间质水肿明显。超微结构显示中药中剂量组肾小管上皮细胞膜结构基本趋于正常。其它各模型组细胞结构紊乱，呈病理状态。结论：1．氧嗪酸和腺嘌呤联合应用可以成功诱导大鼠高尿酸血症动物模型。2．复方豨莶草胶囊对大鼠高尿酸血症具有预防作用，有效防止高尿酸血症形成及其对肾脏的损害。3．复方豨莶草胶囊可有效降低高尿酸血症动物模型血清尿酸水平，对尿酸盐性肾病有修复作用。
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