论文摘要
糖尿病（Diabetes mellitus,DM）是由于胰岛素缺乏或抵抗,引起糖、蛋白质、脂肪代谢紊乱而发生的疾病,其中90%～95%为非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM,Ⅱ型）。胰岛素抵抗是Ⅱ型糖尿病患者的主要病理生理特征。PPARα/γ（Peroxisome Proliferators-Activated Receptorα/γ）双重激动剂是在提高胰岛素敏感性的同时又具有降血脂作用。因此,治疗Ⅱ型糖尿病有着非常重要的意义。近几年来,PPARγ一些配体作为一类抗糖尿病新药在临床上已得到应用,发现这些配体在人类各种肿瘤细胞中对其增殖、分化及凋亡具有调节作用。已有很多研究表明PPARγ在活化后,可以激活PPARγ的抗肿瘤活性,因而给我们提供了治疗肿瘤的新方法。酪氨酸蛋白磷酸酯酶（protein tyrosine phosphatase PTPs）是动物体内的一种信号传导酶,其中PTP1B通过对胰岛素受体的脱磷酸化,进而在调节胰岛素敏感性和脂肪代谢过程中起着非常重要的作用。因此,PTP1B抑制剂在糖尿病和肥胖症的治疗中有重要的价值。本文以PPARα/γ双重激动剂MCC-555为先导化合物,对噻唑烷二酮部分进行结构改造,共合成了32个目标化合物,其结构经1H-NMR、MS、13C-NMR、IR得以确证。合成的目标化合物分别进行了HeLa细胞生存率和PTP1B抑制活性研究。测试了32个化合物的HeLa细胞生存率,大部分化合物都具有活性,其中10个化合物的活性较好,药物浓度在100μM、50μM、25μM时生存率低于50%。PTP1B抑制活性测试了10个化合物,初步结果显示,药物浓度为20μg/ml时10个化合物抑制率均大于95%,浓度为5μg/ml时有其中4个化合物的抑制率大于90%,抑制活性较好,值得进一步研究。