卢帕他定通过调节机体免疫反应逆转肺纤维化

论文摘要

肺纤维化是一种慢性炎性肺疾病,其最主要组织病理学特征为间质性肺炎。肺纤维化的患病率随着年龄增长逐渐增加,其确诊五年后的生存率不到30%,且临床并无十分有效的治疗策略,目前使用的抗纤维化药物效果也差强人意。因此发现新型的抗肺纤维化药物迫在眉睫。在肺纤维化的发病过程中,机体免疫起着重要的调节作用。在重度肺纤维化期,肺部组织是以Th2型免疫反应为主的抑制性免疫微环境,伴有低度的Th1型刺激性免疫反应。此时的治疗策略应为打破这用Th2型免疫反应外加Treg参与介导的免疫抑制,同时保留部分Th1型免疫反应进行组织修复和免疫刺激。这也是为什么临床使用抗炎药物对抗纤维化效果不明显的原因。机体的过敏同样是由免疫反应和过敏细胞参与介导发生的,Th2型免疫反应此时也介导了过敏的产生,而Th1型免疫则不能引起过敏症状,起到一种保护作用。肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞活化都能介导免疫抑制或Th2型免疫反应,同时也与肺纤维化有着种种联系。因此我们认为应用一种安全有效的抗过敏药物能够逆转肺纤维化时的抑制性免疫微环境并达到抗纤维化效果。本文首先在综述中介绍了肺纤维化这种疾病的基本概况、发病机理、临床诊断原则、临床处置原则和目前用作抗纤维化治疗的药物以及正在进行临床试验的抗纤维化药物。还系统介绍了过敏性疾病与纤维化的联系,包括过敏性哮喘与纤维化,嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞与纤维化的关系。实验选择的候选药物卢帕他定是2003年上市的第二代组胺H1受体抑制剂,并具有PAF受体抑制作用,其被证明可以抑制肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞脱颗粒,同时具有良好的抗炎作用。实验采用了博莱霉素所致小鼠肺纤维化模型和SiO2所致大鼠矽肺模型对卢帕他定的抗纤维化作用进行评价,并使用吡菲尼酮作为对照药物。此外我们还比较了卢帕他定与H1受体抑制剂氯雷他定和PAF受体抑制剂CV-3988的抗纤维化作用。实验结果显示,卢帕他定能提高博莱霉素所致肺纤维化小鼠生存率,降低肺部胶原沉积,减少上皮间充质转化的发生,逆转肺纤维化。同时证明其能有效控制肺部炎症,抑制炎性细胞和多种炎性细胞因子浸润,但同时保留Th1型细胞因子的表达。卢帕他定还可调节多种核因子的表达,达到打破免疫抑制的作用,此外还能将巨噬细胞M2极化方向逆转为M1极化方向。并且实验证明卢帕他定的抗纤维化效果优于氯雷他定和CV-3988。在大鼠矽肺模型上我们也取得了良好的卢帕他定抗纤维化终点。因此得出结论,卢帕他定是一种安全有效地,通过调节机体免疫反应抗纤维化的药物。这对临床治疗有着重要的提示意义。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 综述一:肺纤维化与其诊断和治疗进展
• 参考文献
• 综述二:过敏与肺纤维化
• 参考文献
• 正文 卢帕他定通过调节机体免疫平衡逆转肺纤维化
• 摘要
• 前言
• 材料与方法
• 实验结果
• 1. 卢帕他定能逆转博来霉素所诱导的肺纤维化
• 2. 卢帕他定可以抑制纤维化小鼠肺部上皮间质转化的发生
• 3. 卢帕他定可以减轻博莱霉素所诱导的肺部炎症
• 4. 卢帕他定逆转由博莱霉素所引起的以Th2免疫反应为主的抑制性免疫微环境
• 5. 卢帕他定可以减少肺部肥大细胞浸润和活性
• 6. 卢帕他定可以抑制肺纤维化病灶自噬水平
• 7. 比较卢帕他定与组胺H1受体抑制剂氯雷他定、PAF受体抑制剂CV- #3988的抗肺纤维化效果
• 8. 卢帕他定可以逆转Si02所诱导矽肺模型纤维化
• 讨论
• 参考文献
• 缩略词表
• 个人简历
• 致谢