论文摘要
5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil,5-Fu）于1957年由Duschinsky等人合成,是嘧啶类抗代谢药物。5-Fu临床上广泛应用于恶性肿瘤如结肠癌,乳腺癌和皮肤癌等的治疗,尤其在胃肠道肿瘤的腹腔化疗中有较好的疗效,作为一线用药被广泛使用,给药剂型为无菌冻干粉末。但研究显示大剂量5-FU腹腔化疗后,腹腔内5-FU的半衰期在3.8 h左右。本课题先制备氟尿嘧啶微球,将明胶材料与PLGA结合,提高氟尿嘧啶的包封率,也进一步使单一PLGA微球存在的突释作用大大降低。在此基础上,以壳聚糖和聚乙烯醇（PVA）为材料,采用冷冻-解冻循环法制备壳聚糖/PVA凝胶,作为复合微球的载体,有望用于胃肠道癌术后腹腔化疗。本文的工作主要包括以下三个部分:第一部分氟尿嘧啶聚乳酸-羟乙酸微球（PLGA）的制备以聚乳酸-羟乙酸微球（PLGA）为材料,采用W/O/O复乳溶剂挥发法制备氟尿嘧啶PLGA微球,考察制剂因素如:内油相中乙腈/二氯甲烷的体积比、初始载药量、聚合物浓度、乳化剂、超声乳化功率、溶剂挥发温度等因素对微球包封率的影响。在单因素考察的基础上,选取聚合物浓度,初始载药量,司盘80浓度三个因素进行正交设计。试验结果表明,乙腈/二氯甲烷比例为4∶1时能形成透明稳定的W/O初乳。聚合物浓度提高使内油相黏度增加,从而能提高包封率,且微球平均粒径增大。制备温度过低,微球突释增大,温度过高,则包封率下降。正交设计最佳处方为氟尿嘧啶浓度为25 mg/mL、司盘80浓度为2%,PLGA浓度为3%。按此处方制备的微球外观圆整,包封率（68.89±1.82）%平均粒径为18.67μm,载药量为2.55%。微球在24 h的突释药量为51.21%,40 d的累积释放量为70.24%。在优化处方条件下制备了乳酸（LA）与乙醇酸（GA）的摩尔比分别为90/10、80/20、70/30的PLGA微球,在优化处方条件下制备了乳酸（LA）与乙醇酸（GA）的摩尔比分别为90/10、80/20、70/30的PLGA微球,体外释放表明,5-Fu的突释量和累积释放量均随GA比例的上升而增加,PLGA（90/10）、PLGA（80/20）、PLGA（70/30）的突释量分别为17.28%,21.70%,37.71%,15 W的累积释放量分别为27.48%,36.51%,47.46%。PLGA微球中5-Fu的释放存在不完全释放现象。第二部分明胶-PLGA复合微球的制备采用乳化-化学交联法制备了氟尿嘧啶明胶微球,在前人文献研究的基础上,着重考察了脱水方式,明胶浓度,氟尿嘧啶投药量等因素对包封率的影响。试验结果表明,不用异丙醇改用真空干燥的方式,可以提高药物包封率。明胶浓度高于20%,所得的微球粘连严重。药物的包封率随投入量的增加而下降。以聚乳酸-羟乙酸微球（PLGA70∶30）为材料,采用O/O溶剂挥发法制备了明胶-PLGA复合微球,对PLGA/明胶比例,不同载药量的明胶微球制备的复合微球的包封率和释放进行了考察。提高PLGA/明胶比例,复合微球平均粒径增大,对包封率影响不大。复合微球的突释量随PLGA/明胶微球比例增大而降低,随明胶微球的载药量增加而增加。体外长期释放表明,复合微球在体外具有缓释控释作用。对缓释期释放数据采用释放模型拟合,载药量低（3%）的明胶微球制得的复合微球释放曲线符合零级动力学方程,载药量高（7%）的明胶微球制得的复合微球缓释期释放呈现两相,前期释放缓慢,用Higuchi方程拟合效果较好,释放后期因PLGA的溶蚀使明胶微球暴露在释放介质中,药物随明胶溶胀而快速释放。对不同PLGA/明胶微球比例的复合微球的释放研究表明,通过改变PLGA/明胶微球比例,间接地调节明胶微球扩散出微球的时间,可达到控释的效果。第三部分壳聚糖/聚乙烯醇（PVA）凝胶的制备及性质采用冷冻-解冻循环法制备壳聚糖/聚乙烯醇比例为10/90,20/80,30/70和40/60的空白凝胶,考察其在水和PBS中的溶胀率和溶解率,溶胀动力学及内部结构,结果表明,壳聚糖含量对凝胶在PBS中的溶胀率影响不大,而对其在水中的溶胀率有较大的影响。壳聚糖/聚乙烯醇凝胶在水中的溶胀率高于在PBS中的溶胀率。再溶胀动力学实验表明,随着壳聚糖含量的增加,PVA结晶度降低,达到平衡溶胀所需的时间愈短。冻干后的壳聚糖/PVA凝胶扫描电镜揭示壳聚糖含量为10%时,PVA的三维凝胶网络未被破坏横截面可见规则孔状结构。壳聚糖含量为20%时,形成比较致密无孔结构。当壳聚糖比例增至40%时,形成比较疏松多孔的褶皱结构。氟尿嘧啶在壳聚糖/PVA（10/90,20/80）中的释放表明,初始载药量越大,释放愈快,同时,壳聚糖含量高的凝胶中药物释放较快。将明胶-PLGA微球载入壳聚糖/PVA凝胶中,能减缓明胶-PLGA微球的初释,随着壳聚糖含量的增加,0.5 h的释放量和12 h释放量都下降。在释放过程中,PVA不断从壳聚糖/PVA凝胶释放导致凝胶失重现象,失重率与壳聚糖含量成正比。
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