α-苯乙醇唑类抗真菌药物的合成

论文题目: α-苯乙醇唑类抗真菌药物的合成

论文类型: 博士论文

论文专业: 应用化学

作者: 王明慧

导师: 陈新志,杨立荣

关键词: 手性抗真菌药,咪康唑,益康唑,噻康唑,酶促拆分,酰基化,硼氢化钠还原,相转移催化,烷基化,烷基化

文献来源: 浙江大学

发表年度: 2005

论文摘要: 近年来,随着免疫抑制剂、肾上腺皮质激素、广谱抗生素等应用的增多,人的机体对真菌的抵抗力不断降低。大型移植手术、肿瘤和严重损害机体免疫机能的艾滋病等均会损害机体免疫系统而导致真菌感染的增多,其深部真菌病的发病率及死亡率明显增加,因此有效控制深部真菌病有重要的临床意义。唑类化合物能选择性抑制真菌细胞色素P—450依赖性的14-α-去甲基酶,使细胞膜麦角固醇不能合成,导致细胞内重要物质丢失而使真菌死亡,如咪康唑、益康唑、氟康唑等都有广谱抗真菌作用,在临床上得到大量应用。随着对不同光学异构体药物药理作用研究的进展及对外消旋药物申报和使用的种种限制,手性药物的开发和研制已经成为国际新药研究的热点和方向。为了增加药效和降低副作用,光学活性氮唑类药物是未来抗真菌药物研究开发的一个趋势。本文合成了光学活性咪康唑、益康唑、噻康唑,并且用氟取代苯基上的氯,合成了氟代咪康唑、氟代益康唑、氟代噻康唑的消旋体和光学活性新型抗真菌药。间二氯苯、间二氟苯既为反应物又作为反应介质,氯乙酰氯为酰化剂,在无水三氯化铝催化下进行Friedel-Crafls反应,避免了使用有毒易燃的有机溶剂,高产率、高纯度合成了2-氯-1-(2,4-二氯苯基)-乙酮和2-氯-1-(2,4-二氟苯基)-乙酮。用硼氢化钠(钾)在甲醇中还原2-氯-1-(2,4-二氯(或氟)苯基)-乙酮制备相应的1-(2,4-二氯(或氟)苯基)-2-氯-乙醇。详细研究了反应温度对还原产物的影响,并对其形成机理进行了探讨。加入氯化钙和氯化镧等金属氯化物,能够促进还原α-氯代苯乙酮反应的专一性,提出了金属离子的作用机理。另一方法是在非质子溶剂THF中加入阳离子树脂,还原反应也具有较高的产率和选择性。用脂肪酶催化不可逆转酯化反应制备本文所合成的药物的关键手性中间体(R)、(S)—2-氯-1-(2,4-二氯苯基)-乙醇和(R)、(S)—2-氯-1-(2,4-二氟苯!基)-乙醇,以来源于Pseudomonas stutzeri的脂肪酶为催化剂,乙酸乙烯酯同时作酰化剂和溶剂,消旋底物的合适浓度为0.4mol/L。体系的碱度对酶的活性和选择性的影响很大,通过加入三乙胺、二甲胺等有机碱,使体系的碱度增大,显著提高了酶的活性,加快了转酯化反应速度。2-氯-1-(2,4-二氟苯基)-乙醇的转酯化反应有较高的对映选择性(E=19),一次拆分即可得到高e.e._s值的(R)—2-氯-1-(2,4-二氟苯基)-乙醇。由于2-氯-1-(2,4-二氯苯基)-乙醇的对映选择性低(E=7),通过二次拆分提高了其光学纯度。通过硅胶柱层析法分离未反应的(R)-对映体醇和

论文目录:

摘要

ABSTRACT

第一章绪论

1．1 抗真菌药物的研究进展和开发意义

1．2 咪唑类抗真菌药物介绍

1．2．1 药物作用

1．2．2 一般合成路线和方法

1．3 手性药物合成概况

1．3．1 手性药物合成的意义

1．3．2 手性药物合成的现状和趋势

1．4 手性药物合成方法

1．4．1 手性合成

1．4．1．1 羰基化合物的不对称催化氢化

1．4．1．2 微生物催化不对称合成

1．4．2 手性拆分

1．5 酶法动力学拆分手性醇

1．5．1 脂肪酶及其催化机理

1．5．2 脂肪酶在有机介质中催化的应用和影响因素

1．5．2．1 水活度

1．5．2．2 pH值及其控制

1．5．2．3 酶的形态

1．5．2．4 溶剂

1．5．2．5 底物结构的影响

1．5．2．6 反应转化率对对映体选择性的影响

1．6 选题背景和论文内容

1．6．1 选题背景

1．6．2 论文内容

1．6．2．1 合成路线

1．6．2．2 手性中间体的制备

1．6．2．3 手性药的抗真菌效果

参考文献

第二章 Friedel-Crafts酰基化反应合成2-氯-1-(取代苯基)-乙酮

2．1 概述

2．1．1 Friedel-Crafts酰基化反应机理

2．1．2 影响Friedel-Crafts反应的因素

2．1．2．1 溶剂对Friedel-Crafts反应的影响

2．1．2．2 催化剂对Friedel-Crafts反应的影响

2．2 实验方法

2．2．1 仪器和试剂

2．2．2 2-氯-1-(2，4-二氯苯基)-乙酮的合成和表征

2．2．3 2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙酮的合成和表征

2．3 实验结果与讨论

2．3．1 合成2-氯-1-(2，4-二氯苯基)-乙酮的主要影响因素

2．3．1．1 催化剂无水三氯化铝、间二氯苯和氯乙酰氯的配比的影响

2．3．1．2 反应温度的影响

2．3．2 合成2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙酮的主要影响因素

2．3．2．1 催化剂无水三氯化铝量的影响

2．3．2．2 间二氟苯和氯乙酰氯配比的影响：

2．3．2．3 反应温度的影响

2．4 小结

参考文献

第三章硼氢化钠还原法合成2-氯-1-(取代苯基)-乙醇

3．1 概述

3．1．1 还原酮(或醛)制备醇的方法

3．1．2 硼氢化钠(或硼氢化钾)还原酮(或醛)成醇的机理

3．2 实验方法

3．2．1 仪器和试剂

3．2．2 1-(2，4-二氯苯基)-2-氯-乙醇的合成和表征

3．2．3 1-(2，4-二氟苯基)-2-氯-乙醇的合成和表征

3．3 实验结果与讨论

3．3．1 还原剂

3．3．2 反应溶剂

3．3．3 反应温度

3．3．4 Ca~(2+)和其它金属离子的影响

3．3．5 非质子溶剂中影响反应的因素

3．4 小结

参考文献

第四章脂肪酶催化动力学拆分制备手性醇

4．1 实验材料与方法

4．1．1 试剂与仪器

4．1．2 实验方法

4．1．2．1 分析方法

4．1．2．2 2-氯-1-(2，4-二卤代苯基)-乙醇的酶催化拆分

4．2 结果与讨论

4．2．1 酶的选择

4．2．2 溶剂的影响

4．2．3 体系碱度对酶活性的影响

4．2．4 底物的影响

4．2．5 反应温度的影响

4．2．6 二次拆分

4．3 小结

参考文献

第五章相转移催化法合成1-(取代苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇

5．1 概述

5．1．1 相转移催化的概念和催化机理

5．1．2 相转移催化剂种类

5．1．3 相转移催化N—烷基化反应在氮唑类药物中间体合成中应用简介

5．2 实验方法

5．2．1 仪器和试剂

5．2．2 1-(2，4-二氯苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇的合成和表征

5．2．3 1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇的合成和表征

5．3 实验结果与讨论

5．3．1 影响固-液相转移催化反应的因素

5．3．1．1 催化剂对反应的影响

5．3．1．2 溶剂效应

5．3．1．3 NaBr对反应的影响

5．3．1．4 碱对反应的影响

5．3．1．5 搅拌速度、温度对反应的影响

5．3．2 反应动力学

5．4 小结

参考文献

第六章外消旋及手性氮唑类抗真菌药物的合成

6．1 概述

6．1．1 芳香烃的氯甲基化反应

6．1．2 相转移催化法在O-烷基化反应中的应用

6．2 实验方法

6．2．1 仪器和试剂

6．2．2 2-氯-3-氯甲基-噻吩的合成与表征

6．2．3 噻康唑的合成与表征

6．2．4 咪康唑的合成与表征

6．2．5 益康唑的合成与表征

6．2．6 氟代噻康唑的合成与表征

6．2．7 氟代咪康唑的合成与表征

6．2．8 氟代益康唑的合成与表征

6．2．9 手性氮唑类抗真菌药的合成

6．3 结果与讨论

6．3．1 反应条件对2-氯-3-氯甲基-噻吩的合成的影响

6．3．1．1 温度的影响

6．3．1．2 催化剂的影响

6．3．2 反应条件对合成噻康唑的影响

6．3．2．1 溶剂的影响

6．3．2．2 碱量的影响

6．3．2．3 成盐反应

6．3．3 反应条件对合成咪康唑、益康唑及其氟代物的影响

6．3．3．1 溶剂的影响

6．3．3．2 催化剂的影响

6．3．3．3 碱量对反应的影响

6．4 小结

参考文献

第七章手性氮唑类抗真菌药物的抗真菌活性

7．1 试验方法和材料

7．1．1 试验菌株

7．1．2 试验材料

7．1．3 方法

7．1．3．1 方法一MIC(最小抑菌浓度值，μg／mL)的测定

7．1．3．2 方法二纸片扩散法

7．2 抗真菌敏感性试验结果

7．3 小结

第八章结论与建议

8．1 结论

8．2 存在的问题和对未来工作的建议

创新性声明

发表文章和参加科研情况

致谢

发布时间: 2006-05-10

α-苯乙醇唑类抗真菌药物的合成

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