论文摘要
骨髓源性间充质干细胞（bone marrow derivied mesenchymal ctem cells,bMSCs）在应用领域取得了很大进展。但关于辐射和化疗药物等损伤因素对其功能的影响还了解不多。bMSCs接受辐射和化疗引起的DNA损伤后会发生凋亡,但凋亡发生的通路尚不清楚。本研究以Flk-1+骨髓源性MSCs为模型,以下简称bMSCs,进行化疗药物引起的损伤后反应和凋亡相关通路的研究。第一部分讨论bMSCs对化疗药物引起的DNA损伤的反应,从免疫表型、分化能力、细胞周期、衰老表型四个方面进行分析,并对凋亡发生的通路进行初步研究。成功分离成人的bMSCs后应用化疗药物处理,发现短期间断的药物处理不影响bMSCs的免疫表型和分化成骨、脂肪及软骨的能力,但长期持续性的药物处理能引起bMSCs衰老表型的大量出现。药物处理能引起细胞周期阻滞。化疗药物处理能诱导细胞出现药物剂量和作用时间相关的、caspase3活化参与的凋亡,但是p53并不伴随凋亡的发生而增加。顺铂、VP16、丝裂霉素、雷帕霉素四种药物处理bMSCs都能引起细胞内源性的TAp63a亚型的表达上调,其变化趋势和凋亡的发生有很好的相关性,因此,TAp63a可能在化疗药物诱导的bMSCs凋亡过程中发挥一定的作用。第二部分讨论TAp63a在化疗药物引起的bMSCs凋亡中的作用。我们构建了干扰TAp63α表达的逆转录病毒载体,转染bMSCs后可获得长期稳定的干扰效率。TAp63α扰后的细胞,正常培养条件下其增殖能力和周期分布不受影响,但对顺铂和VP16引起的凋亡的敏感性下降,WB检测发现TAp63α干扰后细胞的caspase3和Bax活化降低,抑制了凋亡的发生。因此,TAp63α是化疗药物引起bMSCs凋亡过程中的一个主要因素。
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