论文摘要
生命在于运动,生命世界大多数形式的运动是通过很小的蛋白机器来驱动,这种机器称为分子马达。这些分子马达沿着细胞质中运动轨道,转运广泛的物质,驱动细胞的移动,促使细胞的分裂,分子马达的缺陷可以引起严重的疾病甚至导致个体死亡。分子马达中的kinesin（驱动蛋白）以ATP为能量来源,沿着微管运动。虽然对kinesin的功能已经进行了大量的实验研究,但是人们现在依然不清楚kinesin是如何水解ATP,并将水解过程中ATP所释放的化学能转化为机械能。对这些问题的研究,是当前生命科学领域最前沿的课题之一。在过去20年中,计算化学和生命科学领域发展迅速,彼此之间的紧密结合,形成了新的交叉学科-计算分子生物学。计算分子生物学已广泛应用于生命科学的各个领域,并在蛋白质折叠、蛋白质三维结构预测等方面取得了突破性进展。在计算分子生物学的方法中,分子动力学方法在生物大分子体系的研究中得到了广泛的应用;Car-Parrinello动力学（CPMD）是近20年发展起来的一种从头分子动力学方法,它结合了密度泛函理论和经典的分子动力学方法。本论文以分子马达kinesin马达结构域的蛋白结晶结构为基础,运用分子动力学、从头分子动力学两类不同的分子模拟方法,对分子马达kinesin的催化核心进行了研究。在分子马达的催化核心中,ATP水解产生的磷酸基团的释放是分子马达整个化学-力学转换过程的限速步骤。因此,我们需要了解磷酸基团的释放路径以及它与分子马达的催化核心是如何相互作用的。在本论文中,我们运用分子动力学方法来模拟磷酸基团从分子马达kinesin催化核心的释放过程,研究发现磷酸基团的释放与分子马达的“后门”密切相关;伴随着磷酸基团的释放,kinesin中的超二级结构loop11-α4-loop12的构象发生了显著变化。根据模拟过程给出的动态信息,我们推测出一个γ-磷酸基团的释放机制。当前,CPMD是最重要的一种基于第一原理的动力学方法。通过艰苦的学习,我们现在已经能够使用这种方法,用它来研究复杂的化学反应系统的化学与物理行为。这里,我们使用了Car-Parrinello动力学方法,研究kinesin中ATP的水解机制。通过我们的研究,发现了在催化核心中三个关键的水分子,能够分别作用于ATP的γ-磷酸基团,推测它们可以通过“直接攻击”或者“协助攻击”的途径,实现了对催化核心中ATP的水解。