基于可生物降解聚合物的微米/纳米结构药物控释体系：制备、表征及体内外评价研究

论文题目: 基于可生物降解聚合物的微米/纳米结构药物控释体系：制备、表征及体内外评价研究

论文类型: 博士论文

论文专业: 高分子化学与物理

作者: 黎雁

导师: 朱康杰,蒋宏亮

关键词: 可降解聚合物,药物控释体系,微球,疏水性药物,亲水性大分子药物,电纺纳米纤维膜

文献来源: 浙江大学

发表年度: 2005

论文摘要: 尽管可降解聚合物微球在药物控释领域的应用已经取得了一定的进展,然而真正用于临床的微球制剂并不多。这类控释体系仍然存在着很多不足之处,比如疏水性小分子药物的结晶和暴释以及大分子生物活性物质易失活变性等关键问题至今仍然没有得到很好的解决。本文的目的就在于探索基于不同组成的可生物降解材料的微米（微球）及纳米结构（电纺纳米纤维膜）的药物控释体系,并进行了体内外评价。主要研究内容和结果如下: 1.选用可降解聚合物材料聚（ε—己内酯）（PCL）,聚乳酸（PLA）及其嵌段共聚物P（LA-b-CL）,采用O/W乳化溶剂挥发法,制备了一系列载布洛芬的微球制剂。经过对工艺参数的优化设计,PLA和P（LA-b-CL）微球可达到～80%的药物包埋率和40～50μm的平均粒径,而PCL微球的包埋率很低（<30%）。通过DSC、SEM和POM表征了药物在三种微球中分布状态,并表现出具有相应不同的体外释放行为。PLA及其共聚物微球具有良好的缓释效果,通过在PLA中引入CL链段可适当调节布洛芬的释放速度以满足不同的要求。 2.分别以聚（丙交酯—共—乙交酯）（PLGA,80/20）、P（LA-b-CL）（21.3%和51.9%的CL含量）为载体材料,采用O/W乳化溶剂挥发法,成功制备了疏水性大分子多肽药物环孢素A（CyA）的微球制剂。所得微球平均粒径～35μm,药物包埋率超过96%。DSC和X—射线衍射结果表明CyA均匀分散于所有微球中。体外释放实验显示药物释放速度按照P（LA-b-CL）（48.1/51.9）、P（LA-b-CL）（78.7/21.3）、PLGA（80/20）的顺序下降。而且共聚物微球在释放初期表现了更显著的暴释程度。体内释放与体外释放结果具有很好的相关性,P（LA-b-CL）微球在给药后两天具有比PLGA微球更高的CyA血药浓度,之后以恒定的浓度维持了更长时间。鉴于环孢素A在临床应用上具有很窄的治疗窗和剂量依赖的免疫反应,这些实验结果表明,相比于PLGA微球,P（LA-b-CL）微球能更好地改善CyA的体内药物利用度并减小毒副作用,从而能更好地满足临床需求。 3.采用改进的W/O1/O2方法,成功地将亲水性的碱性多肽α-神经毒素（α-CT）包裹在PLGA（50/50）微球中。采用乙腈和二氯甲烷（DMC）的混合溶剂溶解聚合物,选择液体石蜡作为外油相。溶剂挥发和溶剂萃取同时进行使微球固化。所得PLGA微球

论文目录:

摘要

Abstract

第一章 文献综述

1.可生物降解聚合物微球应用于药物控释领域的研究概况

1.1 概况

1.2 用于微球药物制剂的可降解聚合物

1.3 微球制备方法及分类

1.3.1 凝聚相分离法

(1) 微球形成机理

(2) 凝聚相分离法的优缺点及研究进展

1.3.2 乳化溶剂挥发法

(1) 微球形成机理

(2) O／W法

(ⅰ) O／W法原理及应用

(ⅱ) 工艺参数对微球性质的影响

(3) O／O法

(4) W／O／W法

(ⅰ) W／O／W法的特点

(ⅱ) W／O／W法中工艺参数对微球性质的影响

① 内水相的组成

② 外水相的组成

1.3.3 喷雾干燥法

1.3.4 喷雾冷冻干燥法

1.3.5 微球制备技术新进展—核壳型微球的制备方法

(1) 相分离方法与溶剂挥发法的综合运用

(2) 特殊工艺和特殊设备的应用

1.4 可降解聚合物微球在药物控释领域的应用与展望

1.4.1 疫苗微球注射剂

1.4.2 多肽蛋白质微球注射剂

1.4.3 展望

2.电纺技术应用于药物控释领域的研究概况

2.1 电纺技术概述

2.2 电纺工艺原理

2.3 电纺工艺参数对纳米纤维性能的影响

2.3.1 电纺纤维膜的形态

2.3.2 电纺纤维的尺寸

2.3.3 电纺纤维膜的化学组成

2.3.4 电纺纤维膜的二级结构

2.4 电纺纤维膜在药物控释领域的应用

2.4.1 电纺纤维膜应用于疏水性药物的控释研究

2.4.2 电纺纤维膜应用于亲水性药物的控释研究

3.课题提出与研究方案

3.1 课题提出

3.2 研究方案

第二章 载布洛芬的PLA、PCL及其共聚物微球的制备、表征和体外释放研究

1.前言

2.实验部分

2.1 主要药品和试剂

2.2 微球的制备

2.3 微球中药物包埋率的测定

2.4 微球粒径分析

2.5 热分析

2.6 微球形态表征

2.7 偏光显微镜表征

2.8 微球中药物的体外释放研究

2.9 药物从载体材料中的扩散行为表征

3.结果与讨论

3.1 微球制备

3.2 微球表征

3.3 药物从微球中的体外释放行为

4 本章小结

第三章 载环孢素A的LA、ε-CL共聚物微球的制备、表征和体内外释放研究：与传统PLGA微球的比较

1.前言

2.实验部分

2.1 主要药品和试剂

2.2 微球的制备

2.3 微球中药物包埋率的测定

2.4 微球粒径分析

2.5 热分析

2.6 粉末X-射线衍射分析

2.7 微球形态表征

2.8 微球中药物的体外释放研究

2.9 动物实验

2.10 血样中CyA浓度测定

2.10.1 全血样品预处理

2.10.2 色谱条件

3.结果与讨论

3.1 微球制备与表征

3.2 微球中CyA的体外释放行为

3.3 微球中CyA的体内释放行为

4.小章小结

第四章 载眼镜蛇神经毒素的PLGA／荧光聚酸酐共混微球的制备、表征、体外释放及其用于大鼠鼻腔给药的研究

1.前言

1.1 眼镜蛇神经毒素概述

1.2 鼻腔给药微球制剂概述

2.实验部分

2.1 主要药品及试剂

2.2 荧光光谱表征α-CT／SA复合物的形成

2.3 微球制备

2.4 微球中α-CT包埋率测定

2.5 微球表征

2.6 微球体外降解

2.7 α-CT体外释放测定

2.8 包埋前后α-CT活性检测

2.9 动物实验

2.9.1 急性毒性实验

2.9.2 PLGA／P(CPP：CEFB)微球经鼻腔给药的镇痛实验

2.9.3 微球鼻腔给药后对鼻黏膜毒性的考察

3.结果与讨论

3.1 微球制备方法的选择

3.2 制备参数对α-CT包埋率和微球形态的影响

3.2.1 海藻酸钠的影响

3.2.2 荧光聚酸酐P(CPP：CEFB)的影响

3.3 微球中α-CT体外释放行为研究

3.3.1 SA对PLGA微球中α-CT释放速率的影响

3.3.2 P(CPP：CEFB)对共混微球中α-CT释放速率的影响

3.4 释放前后α-CT的结构表征

3.5 PLGA／P(CPP：CEFB)微球的急性毒性

3.6 PLGA／P(CPP：CEFB)微球对大鼠鼻黏膜的毒性

3.7 PLGA／P(CPP：CEFB)微球对大鼠鼻黏膜的黏附性

3.8 PLGA／P(CPP：CEFB)微球经大鼠鼻腔给药后的镇痛效应

4.本章小结

第五章 应用于多肽蛋白类药物控释的可降解聚合物电纺纳米纤维支架的制备及表征

前言

1.载溶菌酶的PCL／PEG电纺纳米纤维膜的制备和表征

1.1 实验部分

1.1.1 主要药品和试剂

1.1.2 溶菌酶—油酸钠复合物的制备

1.1.3 PCL／PEG电纺纳米纤维膜的制备

(1) 纺丝液的配制

(2) 电纺工艺

1.1.4 PCL／PEG电纺纳米纤维膜的表征

1.1.5 PCL／PEG电纺纳米纤维膜中的溶菌酶体外释放研究

1.1.6 释放前后溶菌酶的活性测定

1.2 结果与讨论

1.2.1 溶菌酶—油酸钠复合物的形成

1.2.2 PCL／PEG电纺纳米纤维膜的表征

1.2.3 PCL／PEG电纺纳米纤维膜的体外释放规律

1.2.4 释放前后溶菌酶的活性

1.3 小结

2.采用同轴电纺装置制备的可降解纳米纤维膜在多肽蛋白类药物控释中的应用

2.1 实验部分

2.1.1 主要药品和试剂

2.1.2 同轴电纺工艺

2.1.3 核壳电纺纳米纤维的表征

2.1.4 蛋白质从电纺纳米纤维支架中的体外释放研究

2.1.5 释放后蛋白质的活性测定

2.2 结果与讨论

2.2.1 核壳电纺膜的制备及其形态结构

2.2.2 蛋白质从核壳电纺膜中体外释放行为

2.2.3 从核壳电纺膜中释放的蛋白质活性

2.3 小结

全文主要结论及创新之处

参考文献

攻读博士期间完成论文情况

作者简介

致谢

发布时间: 2006-05-10

参考文献

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