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哌嗪类化合物的合成及其抗过敏活性研究

2020-12-01阅读(356)

哌嗪类化合物的合成及其抗过敏活性研究

论文摘要

过敏反应是指过高的异常的免疫反应,是一类严重威胁公众健康的慢性疾病。过敏反应病是临床多发病,且近年来其发病率有逐年增加的趋势。对过敏反应病的治疗,目前有多种方法,其中行之有效的方法之一是利用H1受体拮抗剂（抗组胺药）进行的非特异性治疗。传统抗组胺药大都时效短且有中枢神经抑制等副作用,新一代抗组胺药在一定程度上克服了上述缺点,但近年来临床发现它们当中有些具有潜在的心血管系统不良反应及其它副作用。因此研究和开发药效更好、副作用更小的抗组胺新药意义深远。西替利嗪是具有较好疗效的哌嗪类药物之一,近年来发现左西替利嗪较其混旋体药效更强,因而以左西替利嗪为先导化合物,本文合成了19个左旋二苯甲基哌嗪类化合物。同时,鉴于扑尔敏也是药效很好的抗组胺药物,所以用吡啶环取代了其中一个苯环合成了2个苯杂环哌嗪类化合物。所合成的目标化合物经元素分析、质谱、红外、核磁共振氢谱等确证其化学结构。初步的抗过敏性哮喘和止痒的活性测试表明:有15个化合物有平喘作用,在扑尔敏组给药0.5mg/kg,WTW系列化合物组给药50mg/kg情况下,WTW-08、WTW-10、WTW-13、WTW-17和WTW-19活性与阳性对照药扑尔敏相当,化合物WTW-04、WTW-09、WTW-18和WTW-20与扑尔敏相比有较高的活性;有17个化合物有止痒作用,在扑尔敏组给药0.5mg/kg,WTW系列化合物组给药50mg/kg情况下,WTW-11、WTW-15和WTW-18活性与阳性对照药扑尔敏相当,化合物WTW-07和WTW-19与扑尔敏相比有较高的活性。

论文目录

  • 摘要
  • ABSTRACT
  • 第一章 绪论
  • 1.1 过敏简介
  • 1.2 过敏性疾病的防治
  • 1.3 组胺
  • 1.3.1 组胺的简介
  • 1.3.2 组胺的释放
  • 1.3.3 组胺的药理作用
  • 1.4 组胺受体
  • 1受体拮抗剂研究进展'>1.5 组胺H1受体拮抗剂研究进展
  • 第二章 立题依据及化合物设计
  • 2.1 先导化合物的发现
  • 2.1.1 由药物副作用发现先导化合物
  • 2.1.2 通过药物代谢发现先导化合物
  • 2.1.3 用活性内源性物质做先导化合物
  • 2.1.4 利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物
  • 2.2 先导化合物的优化方法
  • 2.2.1 前药设计
  • 2.2.2 软药设计
  • 2.2.3 定量构效关系研究
  • 2.3 药物分子结构对药效的影响
  • 2.3.1 改善药物的脂溶性和水溶性
  • 2.3.2 延长药物的作用时间
  • 2.3.3 降低药物的毒副作用
  • 2.3.4 增加药物对特定部位作用的选择性
  • 2.3.5 提高药物的稳定性
  • 2.3.6 消除不适宜的制剂性质
  • 2.4 药物结构设计的几个重要方面
  • 2.4.1 立体因素对药理活性的影响
  • 2.4.2 原子间距离
  • 2.4.3 采用生物电子等排体进行替换
  • 1受体拮抗剂的结构剖析及作用机制'>2.5 组胺H1受体拮抗剂的结构剖析及作用机制
  • 1受体拮抗剂的分类及结构特点'>2.5.1 组胺H1受体拮抗剂的分类及结构特点
  • 1受体激动剂及拮抗剂的化学结构和活性的关系'>2.5.2 H1受体激动剂及拮抗剂的化学结构和活性的关系
  • 1受体拮抗剂的作用机制'>2.5.3 H1受体拮抗剂的作用机制
  • 2.6 哌嗪类抗组胺药物结构分析
  • 2.7 哌嗪类目标化合物设计
  • 2.7.1 左旋1-【（4-氯苯基）苯甲基]哌嗪类化合物设计
  • 2.7.2 左旋1-【（4-氯苯基）苯甲基】哌嗪与磺胺类药物的结合
  • 2.7.3 左旋1-[（4-氯苯基）苯甲基]哌嗪与氨基酸的结合
  • 2.7.4 杂环苯甲基哌嗪类药物的设计
  • 第三章 化合物的合成、讨论、理化数据及波谱数据
  • 3.1 左旋1-【（4-氯苯基）苯甲基】哌嗪的合成
  • 3.2 化合物WTW-01～19的合成及讨论
  • 3.3 化合物WTW-18～19的合成及讨论
  • 3.4 化合物WTW-20～21的合成及讨论
  • 3.5 目标化合物的理化数据
  • 3.5.1 目标化合物的熔点、比旋光度
  • 3.5.2 元素分析
  • 1H-NMR数据'>3.6 目标化合物的MS、IR及1H-NMR数据
  • 第四章 化学实验部分
  • 4.1 实验条件及有关说明
  • 4.2 左旋1-[（4-氯苯基）苯甲基]哌嗪的制备
  • 4.3 化合物WTW-01～17的合成
  • 4.3.1 化合物WTW-01～09的合成
  • 4.3.2 化合物WTW-10～17的合成
  • 4.4 化合物WTW-18～19的合成
  • 4.4.1 氨基酸甲酯的制备
  • 4.4.2 化合物WTW-18～19的的合成
  • 4.5 化合物WTW-20～21的合成
  • 4.5.1 1-[（4-氯苯基,3-吡啶基）甲基]哌嗪（8）的制备
  • 4.5.2 化合物WTW-20～21的合成
  • 第五章 药理实验及结果
  • 5.1 实验材料
  • 5.2 实验方法
  • 5.2.1 药物对磷酸组胺所致哮喘豚鼠的平喘作用
  • 5.2.2 药物对磷酸组胺所致豚鼠皮肤瘙痒的止痒作用
  • 5.3 实验结果
  • 5.3.1 药物对磷酸组胺所致哮喘豚鼠的平喘作用
  • 5.3.2 药物对磷酸组胺所致豚鼠皮肤瘙痒的止痒作用
  • 5.4 构效关系初步讨论
  • 第六章 结论
  • 参考文献
  • 附录
  • 致谢
  • 攻读硕士学位期间发表的学术论文情况

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