XPD基因多态性与肺癌易感性关系研究

论文摘要

到目前为止,肺癌发病率与死亡率在我国主要城市已跃居为肿瘤之首。虽然原位癌（carcinoma in situ,CIS）和气管腔内微小浸润癌（microinvasiveendobronchinal carcinoma）治愈率可达90%以上,Ⅰ期肺癌手术切除后五年生存率也可达70%,但是肺癌总的五年生存率却低于15%,在美国约为14%,在欧洲、中国及其他发展中国家仅为8%。究其原因,主要是由于肺癌患者在出现症状而首次就诊时,已有85%因为转移或禁忌症而丧失有效的手术治疗时机。因此,肺癌的早期发现,早期诊断成为目前治疗的关键。人群流行病学及基础病因学研究证明人类绝大多数的肿瘤发生是环境因素和遗传因素综合作用的结果,尤其在肺癌的发生过程中机体对内、外源性环境致癌物存在遗传易感性。肺癌是基因-环境相互作用引起的,环境因素是肿瘤发生的始动因素,而个人的遗传特征决定肿瘤的易感性。肺癌被认为是多基因疾病。单核苷酸多态（SNP）主要指由基因组核苷酸水平上的变异引起的DNA序列的多样性。与此同时,许多DNA修复基因存在单核苷酸多态性,其中导致氨基酸编码改变和处于基因调控区域的SNP尤其可能改变修复酶的活性或表达量的差异,进而引起DNA修复能力（DNA repair capacity,DRC）的个体差异。而DRC的强弱则是维持基因组的稳定性和细胞正常功能的中心环节,如果DRC功能降低或缺陷,不能及时有效的修复受损DNA则使机体罹患肺癌的风险增高,而像其他表现型性状一样,DRC的差异可能由遗传决定。外源性因素诸如紫外线、电离辐射、化学诱变剂和内源性致突变物质等可损伤细胞DNA。吸烟被认为是肺癌发生的主要危险因素,有吸烟习惯者肺癌发病率比不吸烟者高10倍,吸烟量大者危险性更高,比不吸烟者高20倍。然而,在吸烟者中发生肺癌的不到20%,而且肺癌的发生也存在着一定程度的家族聚集性。这些事实说明虽然暴露于相同环境中,不同个体间发病危险性仍存在很大差异,这就涉及到个体的遗传易感性问题。目前普遍认为基因结构的改变是决定个体对肺癌易感的重要因素。切除修复交叉互补2组(（ERCC2）/着色性干皮病互补D组（XPD）是主要的DNA修复蛋白,它参加于核苷酸切除修复和基础转录过程。为了探索中国人DNA修复基因ERCC2/XPD Lys751Gln（A35931C）单核苷酸多态与肺癌发生风险的关联,我们设计了以医院为基础的病例一对照研究253名新诊断的且未进行化疗与放疗的肺癌患者,260名正常对照,对照组与之年龄（±5岁）、性别和民族相配对。所有个体均为无亲缘关系的中国汉族。全部研究组中,ERCC2/XPDLys751Gln（A35931C）多态等位基因频率分布:病例组与对照组之间有显著性差异（P=0.00）。分层分析时发现:携带有ERCC2/XPD Lys751Gln（A35931C）C变异等位基因个体可增加6.36倍患肺鳞癌风险（CC/AC versus AA,adjusted OR=6.36,95%CI=3.52-12.54）（P=0.00）。分析吸烟史与基因型之间的关系:在从吸烟组中发现,携带有1个或2个Lys751Gln（A35931C）C变异等位基因个体（≥27包-年）可增加10.67倍患肺癌（OR=10.67 95%CI=2.28-49.81）（P=0.00）及12.16倍患肺鳞癌（OR=12.16,95%CI=2.70-54.68）（P=0.00）的风险,相似的结果在不吸烟组中没有被发现。研究结果提示了可能的基因和环境的相互作用。但由于亚组中相对小数目的群体,发现受到限制。这是第一次报道了中国北方ERCC2/XPDLys751Gln（A35931C）单核苷酸多态与肺癌发生风险之间有意义的关联。我们的研究结果提示:在这个研究的中国群体中,ERCC2/XPDLys751Gln（A35931C）C变异等位基因是肺鳞癌发生的风险标记及在从吸烟者中增加了肺癌的发生风险,为了证实这个发现,进一步较大样本群体的研究是需要的。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 符号说明
• 前言
• 研究现状、成果
• 研究目的、方法
• 对象和方法
• 结果
• 讨论
• 结论
• 参考文献
• 发表论文和参加科研情况说明
• 附录
• 综述
• DNA修复基因多态性与肺癌关系的研究进展
• 综述参考文献
• 致谢