论文摘要
乙肝作为一种常见病和多发病对人类健康危害极大。世界上感染乙肝病毒的人数众多，因此乙型肝炎感染在世界范围内仍是一个重要的健康问题，而目前临床用于治疗乙肝的药物疗效却不是让人满意。恩替卡韦具有显著抗HBV活性同时没有明显的毒性。和其它抗乙肝病毒药物相比，恩替卡韦还具有服用剂量小，长期服用耐药发生率低等优点。更重要的是，对其它抗乙肝病毒药物产生耐药性的病人，服用恩替卡韦同样有效，另外和其它抗乙肝药物联合使用还可以使抗乙肝病毒疗效提高。因此恩替卡韦目前被认为是治疗慢性乙肝病毒感染的临床候选药物之一。本品由美国百施美施贵宝公司研制开发，已于2006年首次在中国上市。做为核苷类似物，恩替卡韦的合成不但可以指导其它该类药物的合成工艺，还有利于开发核苷类似物的新型药物。已报道的恩替卡韦重要中间体合成方法较多，但普遍存在生产成本高，合成路线长，生产规模小等缺陷，在参考有关文献的基础上，本论文对于各合成路线进行了分析，并对合成进行了工艺优化改进。研究工作从聚环戊二烯出发，经过烷基化、不对称硼氢化-氧化、环氧化、上苄基保护基等6步反应得到碳环部分关键中间体；通过取代反应得到嘌呤部分2-氨基-6-苄氧基嘌呤。在制备关键中间体4（1S,2R）-2-[（苄氧基）甲基]-3-环戊烯-1-醇时，探索了环戊二烯钠对反应产率的影响，通过改变反应溶剂，变换实验过程操作条件，后处理以二次柱层析和梯度洗脱来优化纯化过程，将产率由21％提高到26.5％，并简化了实验操作步骤；在制备中间体5（1S,2R,3S,5R）-2-[（苄氧基）甲基]-6-氧杂二环[3．1．0]己-3-醇时，寻找环氧化过程高度立体选择性的催化剂，查阅相关文献资料和参考相关有机实验结果后，最后选择以叔丁基过氧化氢／乙酰丙酮氧钒为氧化剂，产率达到73％，光学纯度和文献数据基本一致；在制备中间体6（1S，2R，3S，5R）-3-苄氧基-2-[（苄氧基）甲基]-6-氧杂二环[3．1．0]己烷时，总结了可能影响反应产率的各种因素，通过优化反应条件，使反应产率达到69％；在制备2-氨基-6-苄氧基嘌呤时，研究了温度对整个反应过程影响，纯化过程利用重结晶代替柱层析，使反应产率提高到68.7％。经过以上改进，使整个合成路线收率有所提高，成本降低，操作简化，并有效的缩短了反应步骤，为将来大规模生产打下了基础。