抗耐药菌3-O-氨基甲酸酯大环内酯衍生物的设计、合成与生物活性研究

论文摘要

从上个世纪五十年代大环内酯抗生素上市以来，已有20余种用于临床，在抗感染领域发挥着十分重要的作用。大环内酯类抗生素对革兰氏阳性菌和某些革兰氏阴性菌、支原体有较强的抗菌活性，且毒副作用比氨基糖苷类、四环素类和多肽类等抗生素低，特别是很少有青霉素类抗生素的严重过敏反应，因此在临床上得到广泛应用。但是，随着抗生素的广泛应用，特别是持续、不当使用，在临床上出现了严重的耐药问题，耐药性产生的直接后果是严重影响临床疗效，甚至导致治疗失败。大环内酯类抗生素能与细菌核糖体50S亚基23S rRNA上的酶催化中心V区的核苷酸作用，抑制细菌蛋白质的合成，从而发挥抗菌作用。而细菌对大环内酯的耐药性有多种机制，主要有：核糖体RNA甲基化修饰：主动外排：核糖体RNA和核糖体蛋白突变等。为了克服细菌的耐药性，使大环内酯类抗生素继续保持抗菌活性，本论文在酰内酯构效关系的基础上，以具有强大抗菌活性的克拉霉素为母核，在C-3位羟基上引入不同氨基甲酸酯侧链，设计合成了11个全新的3-O-氨基甲酸酯大环内酯衍生物。通过MS、IR、1HNMR、13CNMR等方法，确定了化合物的结构。建立了一条崭新的合成工艺，其反应条件温和，后处理简便，收率高。体外抗菌活性试验发现，目标化合物对敏感菌具有较好的抗菌活性，特别是化合物c、d，对肺炎链球菌和酿浓链球菌的活性与红霉素、克拉霉素和阿奇霉素相当；而对金黄色葡萄球菌ATCC25923的活性，与克拉霉素的抗菌活性相同，优于红霉素和阿奇霉素。大多数目标化合物对M型耐药肺炎链球菌A22072具有较好抗菌活性；而对MLSB型耐药肺炎链球菌B1和混和型耐药肺炎链球菌表现出明显的抗耐药菌趋势。当侧链为较小的基团，或含有羟基等可与靶点形成氢键的基团时，其抗敏感菌和耐药菌的活性较好，这可能是由于化合物除通过氢键与细菌靶点结合外，还可以通过其他分子间作用力与靶点结合。因此，在此基础上，用末端含有胺基、羟基或羰基的小分子胺对大环内酯的C-3位进行修饰，以便寻找抗菌效果更好，抗菌谱更广，而且适用于临床的新型抗菌药物。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 符号说明
• 第一章 前言
• 1.1 大环内酯类抗生素的作用机制及细菌的耐药机制
• 1.1.1 大环内酯类抗生素的作用机制
• 1.1.2 细菌对大环内酯类抗生素的耐药机制
• 1.2 14元大环内酯类抗生素的结构修饰
• 1.2.1.酮内酯
• 1.2.2 脱水内酯
• 1.2.3 酰内酯
• 1.2.4 氨基甲酸酯
• 1.2.5 桥环大环内酯
• 1.2.6 氟取代衍生物
• 1.2.7 肟类衍生物
• 1.2.8 C-5糖基修饰
• 1.3 小结
• 第二章 目标化合物的设计
• 2.1 结构修饰
• 2.1.1 C-3位修饰
• 2.1.2 氨基甲酸酯
• 2.2 构效关系
• 2.3 设计思想
• 2.3.1 母核的选取
• 2.3.2 母核修饰位点的选取
• 2.3.3 侧链的选取
• 2.3.4 设计的目标化合物
• 第三章 目标化合物的合成
• 3.1 目标化合物的合成
• 3.1.1 3-O-脱克拉定糖-3-（1H-咪唑-1-羰基）-6-O-甲基红霉素A
• 3.1.2 目标化合物a～d
• 3.1.3 目标化合物e～k
• 3.2 讨论
• 第四章 目标化合物的抗菌活性
• 5.1 试验原理
• 5.2 材料
• 5.2.1 试剂
• 5.2.2 药品
• 5.2.3 仪器
• 5.3 方法
• 5.3.1 MIC测定
• 5.3.2 MBC测定
• 5.4 测定结果
• 5.4.1 抗敏感菌活性
• 5.4.2 抗耐药菌活性
• 5.5 讨论
• 第五章 实验总结与展望
• 5.1 实验总结
• 5.2 展望
• 参考文献
• 致谢
• 附录Ⅰ 目标化合物结构及名称中英文对照
• 1H-NMR、¹³C-NMR解析'>附录Ⅱ 目标化合物R、MS、¹H-NMR、¹³C-NMR解析
• 研究生期间发表的论文
• 学位论文评阅及答辩情况表