论文摘要
目的:研究创新药rhTNT-IL-2融合蛋白临床前药代动力学,为药物进行临床前药理学和毒理学研究,以及为临床合理用药的安全性和有效性研究提供依据。方法:（1）采用同位素标记示踪法结合三氯醋酸（TCA）沉淀法和单光子发射计算机断层扫描（SPECT）技术研究125I-rhTNT-IL-2的药代动力学。（2）用氯胺-T（Ch-T）法对rhTNT-IL-2融合蛋白进行125I标记,标记物的放射化学纯度测定采用纸色谱法和高效液相色谱法。TCA沉淀法用于分离rhTNT-IL-2融合蛋白和它的代谢物。（3）同位素示踪法测量三种不同剂量的rhTNT-IL-2在大鼠和猕猴体内的血药浓度随时间的变化。大鼠注射剂量分别为2500μg·kg-1、250μg·kg-1和125μg·kg-1,猕猴的注射剂量分别为1250μg·kg-1、125μg·kg-1和63μg·kg-1。用DAS1.0软件拟合大鼠和猕猴的药物代谢数学模型,并计算它们的药代动力学参数。（4）125I-rhTNT-IL-2在大鼠体内的分布采用放射性示踪法,而125I-rhTNT-IL-2在猕猴体内的分布采用SPECT显像和感兴趣区（ROI）分析技术,半定量测量。（5）收集大鼠和猕猴不同时间段排出的尿和粪,测量它们的放射性,计算不同时间内累积排出百分数。结果:（1）125I-rhTNT-IL-2标记物的放射化学纯度大于95%,Ch-T法标记125I对rhTNT-IL-2的物理化学性质和生物活性影响不大。（2）测量方法的精密度在0.8%18.5%范围,准确度在81.6%108.4%范围,各批试验的TCA沉淀前后的标准曲线呈线性（r>0.996）,标准曲线的浓度覆盖了样品测量的范围,125I-rhTNT-IL-2的TCA沉淀率基本都大于90%,而TCA沉淀对125I-非特异性吸附仅为5.3%。放射性标记示踪法结合TCA沉淀法开展rhTNT-IL-2药代动力学研究,方法是可行的。（3）三种不同剂量的125I-rhTNT-IL-2单次静脉注射后在大鼠和猕猴体内的动力学过程都符合三室模型,在大鼠体内的T1/2α、T1/2β和T1/2γ分别为1.77h3.03 h、24.58h28.88 h和82.17h114.09 h,在猕猴体内的T1/2α、T1/2β和T1/2γ分别为1.87h3.33h、9.82h17.38h和37.84h68.38h。血药浓度-时间曲线下面积（AUC）和注射剂量有明显的线性关系（r=0.999）。血浆中药物以原形药存在为主。（4）代谢初期,125I-rhTNT-IL-2主要分布在猕猴的肝、脾和肾等脏器,给药48h后,除甲状腺和膀胱（含尿）内放射性水平稍高外,其余脏器分布均较少。125I-rhTNT-IL-2
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