论文摘要
目的:糖尿病的患病率、致残率、致死率及其对总体健康的危害程度,已居全球非传染性疾病的第3位。其中90%以上为2型糖尿病,80%为肥胖型。随着对2型糖尿病研究的逐渐深入,学者发现脂肪细胞内分泌功能在肥胖型2型糖尿病胰岛素抵抗（IR）的代谢平衡中起主要作用。脂源性蛋白表达异常是参与或加重IR,诱发2型糖尿病的重要分子机制。但是,对于它们在2型糖尿病及胰岛素抵抗中表达的异常和作用机制需要更深入地研究。在中医药治疗糖尿病领域,开发调节脂源性蛋白的中药更是鲜见报道。为此,本课题从动物实验和细胞实验两部分,分别以肥胖型2型糖尿病KKAy小鼠和胰岛素抵抗3T3-L1脂肪细胞为研究对象,主要探讨五种脂源性蛋白肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、瘦素（leptin）、抵抗素（resistin）和脂联素（adiponectin）在肥胖型2型糖尿病和IR中的作用,为开发治疗2型糖尿病的药物提供技术支持。在此基础上,并从抗自由基和调节胰岛素降解酶方面,全面探讨中药复方糖耐康（TNK）治疗肥胖型2型糖尿病和胰岛素抵抗的药理机制,为其治疗2型糖尿病提供实验依据和理论支持。方法1动物实验将符合条件的雄性KKAy小鼠随机分为4组（模型组、吡格列酮组、糖耐康高低剂量两组）,每组10只;C57BL/6J小鼠10只为正常组。正常组和模型组灌服无菌水,每日1次; TNK高低剂量组分别按6.56g/kg/d、1.67g/kg/d灌服糖耐康,每日2次;吡格列酮组按1.95mg/kg/d灌服吡格列酮,每日1次。各组均连续灌药8周。8周后,眼眶静脉取血,动物死亡后冰上剥离脂肪,-70℃保存。血糖采用血糖仪试纸法,IL-6、瘦素、抵抗素和脂联素采用ELISA法。TNF-α采用ELISA、Western blotting和免疫组化法。2细胞实验将分化成熟的3T3-L1脂肪细胞分七组:正常组、模型组、吡格列酮组、糖耐康四组（即TNK高、次高、中和低剂量组）。除正常组用普通完全培养液培养外,模型组、吡格列酮组、糖耐康四组用含地塞米松和胰岛素的完全培养液培养,以制备胰岛素抵抗模型。模型成功后,各组分别加入相应的含药血清作用72小时,然后收集细胞和细胞上清待检。细胞上清葡萄糖含量采用葡萄糖氧化酶法;ELISA法测定细胞上清TNF-α、IL-6、Leptin、Resistin、Adiponectin和PPARγ含量。Western blotting法测定各组细胞内TNF-α和Adiponectin的蛋白表达水平。RT-PCR法测定各组细胞TNF-αmRNA、AdiponectinmRNA和脂联素受体1（adipoR1）mRNA表达水平。免疫荧光法显示细胞内adiponectin和TNF-α的表达水平。结果1动物实验1.1 KKAy小鼠作为一种自发遗传性2型糖尿病模型,在13周龄左右约8/9已表现肥胖和明显高血糖特征。1.2正常小鼠脂肪组织表达一定量的TNF-α和IL-6;TNF-α水平约占血清中的1/5,IL-6水平约占1/3。KKAy小鼠脂肪组织IL-6和TNF-α含量均约是正常小鼠脂肪组织中含量的4.5倍。且脂肪组织TNF-α和FPG呈正相关。健康小鼠脂肪组织分泌较多的脂联素,及少量的抵抗素和瘦素;肥胖型2型糖尿病KKAy小鼠肥大的脂肪细胞中抵抗素和瘦素表达水平上调,脂联素水平有一定下调。1.3糖耐康能够明显改善肥胖型2型糖尿病高血糖状态,与吡格列酮效果相当。糖耐康高低剂量均能明显降低血清和脂肪组织TNF-α水平,高剂量降低的水平稍逊于低剂量。糖耐康也能明显降低血清和脂肪组织IL-6水平,且高剂量降低血清IL-6的水平好于低剂量。糖耐康能够很好地降低肥胖型2型糖尿病KKAy小鼠脂肪组织抵抗素和瘦素表达水平。2细胞实验2.1胰岛素抵抗3T3-L1脂肪细胞IL-6和TNF-α表达水平升高, Adiponectin、Leptin、resistin和AdipoR1表达水平降低。2.2胰岛素抵抗3T3-L1脂肪细胞PPARγ水平和TNF-α水平显著负相关。糖耐康能够很好地升高其PPARγ水平,降低其TNF-α水平。2.3糖耐康能够明显降低胰岛素抵抗3T3-L1脂肪细胞IL-6、TNF-α水平,提高PPARγ、Adiponectin、Leptin和resistin水平;有一定的抗自由基和降低胰岛素降解酶（IDE）表达水平的作用。结论通过动物实验观察,糖耐康作为抗2型糖尿病的中药复方制剂,能够降低肥胖型2型糖尿病中过高的TNF-α、IL-6、抵抗素和瘦素水平,上调偏低的脂联素水平。且能直接调节PPARγ介导的胰岛素信号转导途径,并通过调节脂肪细胞TNF-α的表达间接调节该途径。细胞实验显示,糖耐康能够明显降低胰岛素抵抗3T3-L1脂肪细胞IL-6、TNF-α水平,提高PPARγ、adiponectin、leptin和resistin水平,并有一定的抗自由基和降低IDE表达水平的作用。综上,糖耐康治疗肥胖型2型糖尿病疗效显著,其机制可能是通过调节脂源性蛋白的分泌或它们的作用途径为介导来实现的。
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