论文摘要
近年来外源性阿片类物质（如吗啡、海洛因）滥用波及全球,已成为日益严重的社会问题,禁毒与戒毒也成为当前全世界关注的医学和社会热点之一。长期吸食鸦片,导致人体器官功能衰退,先天免疫功能受损,易患多种疾病,尤其是破坏人体胃、肝、心、脑功能,超剂量吸食鸦片还会致人死亡。依赖与戒断是一对孪生兄弟,戒断是依赖的表现形式之一。阿片类物质依赖后,其脱毒并无困难,吸食毒品后产生的急性戒断症状可以得到很好的控制。但急性期过后的慢性稽延性症状却长期存在,反复发作,使阿片类物质依赖这一疾病很难得到控制,成为复吸的重要原因,日益得到医学界以及广大社会的重视。中医药戒毒注重整体调节和辨证论治,并且中医中药作用温和,不良反应少,可长期使用,其多靶点的作用机制对于吸毒所致的广泛病理损伤及戒断后的高复吸率具有独特的优势,故开展中医药戒毒意义重大。阿片类物质依赖,引起神经精神的多系统失衡。不仅使患者抵抗力下降,也给患者心理带来极大影响。众所周知,海洛因依赖者体质虚弱,易患各种疾病。同时,也会在心理上产生抑郁、焦虑等情况。为探讨稽延性戒断综合征对患者身心带来的影响,特别是稽延性戒断综合征中医证候的免疫学机制,本研究采用病证结合造模的方法,以虚实为辨证纲领,试图发现稽延性戒断综合征不同证候改变的免疫学基础。阿片类物质如海洛因等对人体身心健康有严重危害,成瘾者往往易发生感染性疾病,而有关这类人群免疫功能的研究报道较少,故本研究选择稽延性戒断症状中医证候的免疫学机制为切入点,以中医学理论为基础,结合现代免疫学研究成果,从理论研究、临床研究、实验研究三个方面对稽延性戒断综合征中医证候的免疫学机制进行研究,探讨了阿片类物质依赖稽延性戒断综合征中医证候的免疫学机制,试图发现不同中医证候出现的免疫学基础。理论研究本部分主要从中西医对阿片类物质依赖的认识入手,从现代医学和中国传统医学两方面对物质依赖的历史面貌和现代发展状况进行总结,对稽延性戒断综合征形成机制进行探讨,从而引入本课题的研究重点—稽延性戒断综合征中医证候的免疫学机制。临床研究吸毒不仅损伤患者本人身心健康,同时也给家庭和社会带来灾难性后果,戒毒刻不容缓。针对这一形势,本研究对1000例戒断病人进行问卷调查,在研究中我们发现,性别因素对症状和证候存在一定影响,男性和女性症状表现上存在很大差异,这可能是由于男女体质上存在差异,其免疫力亦不同,在患同病情况下证候表现具有很大差异,故将男女对比作为出发点进行研究。1稽延性戒断综合征的症状学研究本调查采用自制《稽延性戒断综合征证候学调查量表》对1000例戒断病人进行问卷调查。结果表明,依赖者脱毒后身心状况仍未恢复到正常水平,稽延性戒断症状和焦虑情绪仍普遍存在。其中以记忆力减退易忘事、情绪压抑、失眠、浑身无力、胃痛等最为多见和严重。同时调查还显示,脱毒后15～30天稽延性戒断症状最明显,30天以后显著下降,但以后逐月的变化却不显著。直到120天后仍然可观察到明显的稽延性戒断症状,说明稽延性戒断症状脱毒后会长期存在。然而男女由于存在身体、心理上的性别差异,使其在稽延性戒断症状上有差异。本研究在大规模临床调查的基础上,通过统计软件分析男女各自的稽延性戒断综合征的症状证候进行比较,使得中医药在治疗稽延性戒断综合征时充分发挥辨证论治的优势,取得更好的疗效。2海洛因依赖者性别差异的相关因素调查吸毒问题已成为全世界关注问题,在我国毒品滥用形势也极为严重。面对日渐增多,人数庞大的吸毒者,我国现行的戒毒模式比较单一,不能针对个体的不同需求,不同差异,采用不同的戒毒康复模式。根据这种形式,本文调查分析了127例男性和129例女性海洛因依赖者人口学和药物滥用等方面不同特点,为制定个性化的戒毒康复模式提供参考和资料。实验研究本实验根据相关文献资料,对几种成功的造模方法进行改良,并结合本课题的研究思路,建立了一种较为成功的造模方法—即病证结合的造模方法,这样复制模型更好地模仿了中医证候的特点。本研究通过旷场行为学实验进行了模型检测,结果证明本实验病证结合造模是成功的。1阿片类物质依赖动物模型的塑造1.1吗啡依赖模型的制作依照我室已建立的成熟造模方法,采用吗啡递增剂量,大鼠皮下注射建立吗啡依赖模型。1.2证候模型及病证结合模型的制作（1）气虚限制饮食,饲料量按正常食粮的一半给与,共5天。另外,每天进行游泳,直至动物快下沉时将其从水中取出。“劳则耗气”,劳累过度可引起气虚。（2）气滞有研究指出,与不可预知的应激不同,可预知的应激不能引起逃避缺陷或行为改变。因此,为使动物不能预知未来的刺激,更好地避免适应的发生,我们使用多种不同应激方法:包括冰水游泳、热应激、断食、断水、昼夜颠倒、夹尾。上述方法随机组合起来的慢性不可预知应激程序,更好地模拟了临床情志异常引发气滞证的过程,以此制作中医气滞证大鼠模型更为合理。从第6天起在造证候模型的同时,附加制造大鼠吗啡依赖模型12天。2阿片类物质依赖动物的行为学研究旷场行为学检测能有效反映动物对新异环境的兴奋性、适应性、探究等多种行为。动物空间认知能力以及适应环境能力明显下降,而探究行为明显增多。证明气虚、气滞及吗啡依赖均可造成动物免疫力降低,适应能力及空间认知能力显著下降。3吗啡依赖及病证结合模型大鼠胸腺指数、脾脏指数变化的实验研究胸腺指数与脾脏指数是反映机体胸腺和脾脏免疫功能的重要指征之一,其数值高低的变化可以反映机体免疫功能的状态。本研究从吗啡依赖后出现戒断症状入手,试图发现稽延性戒断综合征不同中医证候出现的免疫学改变。结果提示吗啡依赖组胸腺指数与脾脏指数明显低于正常组,病证结合模型组更低,说明吗啡破坏机体免疫功能。4戒断动物模型和气滞加吗啡依赖复合模型与Th1/ Th2类细胞因子的变化辨证论治是中医论治思想的精华所在。将现代医学理论同中医证本质联系,是实现中西医理论结合的基础。在前人研究的基础上,不难发现中医的证反应的是神经、内分泌、免疫等多系统综合功能的变化,因此证的本质应是患病时机体各方面变化的基础反应。故本实验采用了病证结合制作复合模型,试图从免疫学角度发现不同中医证候出现的免疫学改变。本研究结果显示,吗啡依赖大鼠Th1类细胞因子低于正常水平,而Th2类细胞因子水平升高, Th1/ Th2失衡表现为Th2占优势。提示长期滥用海洛因,在一定程度上会抑制Th1细胞活性,降低机体细胞免疫水平,促使细胞因子网络偏离细胞免疫应答。由于Th1和Th2细胞总体失衡,导致机体抵抗力的缺陷,尤其是细胞免疫功能缺陷。气滞模型大鼠Th2类细胞因子低于正常水平,而Th1类细胞因子水平升高, Th1/ Th2失衡表现为Th1占优势。5吗啡依赖模型及病证复合模型与IgA、IgE、IgM的变化本研究用ELISA方法对各组大鼠IgA、IgE、IgM进行研究,试图找到阿片类物质依赖戒断综合征与免疫功能的关系。本研究结果显示吗啡依赖组IgE水平升高,而气滞加吗啡依赖组、气虚加吗啡依赖组与吗啡依赖组之间无显著性差异。可能是由于吗啡依赖组Th2细胞占优势,Th2细胞主要介导体液免疫,产生IgE ,激活嗜酸性粒细胞,引起抗炎细胞因子的产生。吗啡依赖组IgA降低,且与其它组之间差异显著。这可能是由于吗啡依赖者Th1细胞下降,IL-1和IL-2产生减少,抑制B淋巴细胞的转化,抗体分泌水平下降有关。吗啡依赖组IgM升高,且气滞加吗啡依赖组、气虚加吗啡依赖组与吗啡依赖组之间无显著性差异。这一现象出现可能是因为吗啡作为抗原或半抗原刺激了机体体液免疫应答机制。6气滞模型及病证复合模型与下丘脑cAMP、cGMP的变化在对阿片类物质依赖研究中发现:吗啡依赖同受体结合后的生化过程有关。作为激素作用的第二信使, cAMP、cGMP的变化实质上是在分子生物学水平上反映了机体生理及病理状况的改变。阿片急慢性作用时cAMP和cGMP比值变化尚未见报道。因此,从分子生物学水平探讨cAMP和cGMP在吗啡依赖和戒断的双向调节作用十分重要。另外,本实验应用心理应激的方法制作气滞模型,大量实验观察发现慢性心理应激反应可使大鼠下丘脑cAMP、cGMP含量均显著增加。
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