抗耐药菌十五元大环内酯衍生物的设计、合成及抗菌活性研究

论文摘要

大环内酯是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素,在临床上广泛用于呼吸道感染、消化道感染和泌尿生殖系统感染的治疗。但是,随着抗生素的广泛应用,尤其是滥用,许多细菌对大环内酯抗生素的产生了耐药性,这给临床治疗带来了极大困难。因此,开发新的抗耐药菌大环内酯抗生素已成为当前药物研究的热点。抗菌机制研究表明:大环内酯抗生素的作用靶点位于50S亚基肽通道的出口处,紧邻肽酰转移酶中心。当大环内酯抗生素与靶点结合时,会堵塞肽通道,抑制蛋白质合成的作用,从而产生抗菌作用。细菌可通过多种机制对大环内酯产生耐药性,其主要机制为靶点修饰:耐药菌携带的erm基因表达时会产生甲基化转移酶,可对A2058进行甲基化,从而导致细菌产生MLSB型耐药。因此,基于新靶点设计合成抗耐药菌大环内酯抗生素,是解决细菌耐药性的一条重要途径。针对大环内酯和酮内酯抗生素存在的缺陷,以细菌核糖体50S亚基A～P位核苷酸以及A752为第二靶点,设计合成新型抗耐药菌大环内酯抗生素,以便解决耐药菌对大环内酯抗生素的耐药性问题。根据上述设计思想,本论文选择具有强大抗菌活性和优异药代动力学性质的阿奇霉素为先导化合物,通过对C-4″、C-11和C-12等几个最具潜力的修饰位点进行结构修饰,设计合成了一系列新颖的十五元大环内酯衍生物。通过MS、IR、1HNMR、13CNMR等方法,确定了化合物的结构。建立了四个系列化合物的合成路线,优化了合成工艺,其反应条件温和,后处理简便,收率高。本文采用二倍稀释法对目标化合物进行了体外抗菌活性测定。抗菌活性如下:（1）抗敏感菌活性:所有目标化合物抗敏感肺炎链球菌活性良好,与克拉霉素和阿奇霉素相当或相似。（2）抗耐药菌活性:A、B和C系列中大多数化合物抗M型耐药肺炎链球菌A22072活性较强,其中化合物A1、B2、B4、B7、C6和C11抗耐药菌活性最强（MIC=0.06μg/mL）;C系列化合物均对MLSB型耐药肺炎链球菌B1有良好的抗菌活性（MIC≦0.5μg/mL）,其中C1～C3、C6～C7和C9～C11抗耐药菌活性最强（MIC=0.25μg/mL）;化合物A6、B4、B5、B7和C7对混和型耐药肺炎链球菌表现出抗菌活性（MIC均为2μg/mL）。根据目标化合物的结构及抗菌活性,对构效关系总结如下:（1）大环内酯母核是产生抗敏感菌活性的必须结构,在C-4″位引入氨基甲酸酯侧链,可保持抗敏感菌活性;当C-4″位氨基甲酸酯侧链为芳基侧链时,抗M型耐药菌活性良好。（2）在大环内酯C-4″位引入氨基甲酸酯侧链,并同时在C-11,C-12位引入碳酸酯环时,可保持抗敏感菌活性;当C-4″位氨基甲酸酯侧链为芳基侧链时,抗M型耐药菌活性良好。（3）在大环内酯C-4″、C-11位同时引入氨基甲酸酯侧链,可保持抗敏感菌活性,并产生强的抗M型和MLSB型耐药菌活性。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 符号说明
• 第一章 前言
• 1.1 大环内酯类抗生素概述
• 1.1.1 第一代大环内酯类抗生素
• 1.1.2 第二代大环内酯类抗生素
• 1.1.3 第三代大环内酯类抗生素
• 1.2 大环内酯类抗生素的作用机制
• 1.3 细菌对大环内酯类抗生素的耐药机制
• 1.3.1 靶点的修饰
• 1.3.2 主动外排
• 1.3.3 核蛋白变异
• 1.3.4 抗生素失活
• 1.4 十五元大环内酯抗生素研究进展
• 1.4.1 阿奇霉素
• 1.4.2 新型十五元大环内酯衍生物
• 1.5 小结
• 第二章 目标化合物的设计
• 2.1 设计思想
• 2.2 先导化合物的选择
• 2.3 先导化合物的优化
• 2.3.1 A系列目标化合物的设计
• 2.3.2 B系列目标化合物的设计
• 2.3.3 C系列目标化合物的设计
• 2.3.4 D系列目标化合物的设计
• 第三章 目标化合物的合成
• 3.1 A系列目标化合物的合成
• 3.2 B系列目标化合物的合成
• 3.3 C系列目标化合物的合成
• 3.4 D系列目标化合物的合成
• 3.5 讨论
• 第四章 目标化合物的抗菌活性
• 4.1 试验原理
• 4.2 实验材料
• 4.3 实验方法
• 4.4 测定结果
• 4.5 讨论
• 第五章 总结与展望
• 5.1 总结
• 5.2 展望
• 参考文献
• 致谢
• 附录Ⅰ 目标化合物结构及名称中英文对照
• 1H-NMR、¹³C-NMR解析'>附录Ⅱ 目标化合物IR、MS、¹H-NMR、¹³C-NMR解析
• 研究生期间发表的论文
• 学位论文评阅及答辩情况表