米尔贝肟片对犬的安全性与临床疗效试验

论文摘要

兽药靶动物安全性评价和临床疗效试验是新兽药开发过程中不可缺少的部分,是传统意义上的对上市之前的新兽药进行的毒性与治疗效果评价,主要通过靶动物试验发现新兽药的单剂量和多剂量给药时产生的毒副作用和不良反应以及对治疗效果的考查。米尔贝肟属于大环内酯类抗生素,是从吸水链霉菌发酵液中分离的米尔贝霉素A3和A4的肟衍生物,主要用做犬的体内外驱虫药,对犬恶丝虫有很好的防治作用,对蛔虫、钩虫、鞭虫等体内寄生虫和疥螨、蠕形螨等体外寄生虫都有很好的驱杀作用。米尔贝肟因其高效、低毒的特点而备受关注,随着世贸的发展,将很快出现于中国市场。为满足临床应用的需要,本文就米尔贝肟片的靶动物安全性评价和临床疗效学等进行了研究。1)米尔贝肟片对受试动物犬的安全性评价试验以米尔贝肟片临床推荐剂量的1、3、5、10倍用量(即0.5,1.5,2.5,5.0 mg·kg-1·bw)对犬进行口服给药。给药后仅10倍量组动物有一只出现一过性沉郁,但在24 h内恢复;其他所有动物试验期间呼吸、行为、精神、排粪及饲料消耗量以及体温、体重等均未见异常变化;心电图结果显示其P波、QRS波群、T波、U波及心动周期均正常;血常规、肝肾功能指标、尿常规均正常;对血清无机盐离子K+、Na+、Ca2+、P3+、Cl-无影响;尸体剖检和组织病理学检查均未见异常病变。2)米尔贝肟片的临床疗效学研究以每条犬100个感染性犬弓蛔虫卵攻毒,制备人工感染犬弓蛔虫犬模型。将模型犬分为米尔贝肟片低、中、高剂量组(实际给药量为0.25,0.5,1.0 mg·kg-1·bw),伊维菌素药物对照组(用量0.2 mg·kg-1·bw)、阳性对照组（感染,不给药）和健康对照组（不感染,不给药）,于给药前及给药后计算克粪便虫卵数,处死犬后进行肠道虫体计数。结果显示,米尔贝肟片高、中剂量组和伊维菌素组,虫卵转阴率、虫卵减少率、驱虫有效率和治愈率均为100%,差异不显著（p>0.05）。低剂量组虫卵转阴率为80%,虫卵减少率96.7%,驱虫有效率97.8%±2.4%,治愈率为80%,与其他给药组相比差异显著（p<0.05）。选用自然感染犬弓蛔虫的患犬,随机分为米尔贝肟片高、中、低剂量组(1.0,0.5,0.25 mg·kg-1·bw),伊维菌素对照组(用量0.2 mg·kg-1·bw),不给药对照组5组。用药前和用药后14、30、60、90 d检查粪便中有无犬弓蛔虫卵,并记录克粪便虫卵数,从而推断药物的有效率。结果表明,给药后14 d高、中剂量组和伊维菌素对照组粪便中不再有虫卵,直到试验结束未发现虫体,说明药物驱虫有效率能达到100%。低剂量组虫卵减少率为95%,虫卵转阴率为90%。选用未感染寄生虫的健康犬,经腹部皮下接种犬钩虫感染期幼虫制备人工感染模型,分米尔贝肟片试验组高、中、低剂量组(1.0,0.5,0.25 mg·kg-1·bw)、阳性对照组（即感染不给药组）、伊维菌素片组(用量0.2 mg·kg-1·bw)和健康对照组。结果显示,米尔贝肟片高、中、低剂量组和伊维菌素组对犬钩虫的虫卵减少率为100%、100%、94.5%、96.9%;驱虫率为100%、100%、95%、98%;治愈率为100%、100%、80%、80%。选用自然感染犬虫的患犬,随机分为米尔贝肟片高、中、低剂量组(1.0,0.5,0.25 mg·kg-1·bw),伊维菌素对照组(用量0.2 mg·kg-1·bw),不给药对照组5组。用药前和用药后14、30、60、90 d检查粪便中有无犬钩虫卵,并记录克粪便虫卵数,从而推断药物的有效率。结果表明,给药后14 d高剂量粪便中不再有虫卵,直到试验结束未发现虫体,说明高剂量组药物驱虫有效率能达到100%。而中、低剂量组和伊维菌素对照组虫卵减少率分别为97.2%、88.9%、93.1%,虫卵转阴率分别为97.5%、90%、95%。选用有明显的疥螨症状犬,分高、中、低三个剂量组(实际剂量分别为2.0,1.0,0.5 mg·kg-1·bw),每周用药一次,连续四周,给药后7,14,21,28 d分别于感染的五个不同部位刮取皮屑镜检螨虫。分别记录每只犬皮屑、痘疹、瘙痒、脱毛情况,按严重、一般和无三个级别记录,并统计和计算治愈率。结果米尔贝肟片高剂量组治愈率为90%、中剂量组治愈率为86%,低剂量组治愈率为70%,伊维菌素对照组治愈率为85%。根据实验结果,制定临床给药方案:对于犬弓蛔虫、钩虫的治疗,0.5 mg·kg-1·bw,口服给药,每月一次;对于犬疥螨,2 mg·kg-1·bw,每周用药一次,连续给药4周。

论文目录

• 摘要
• 英文摘要
• 1. 引言
• 1.1 宠物用药物对靶动物安全性评价
• 1.1.1 药物安全性评价的目的与意义
• 1.1.2 靶动物安全性评价的指导原则
• 1.1.3 我国新兽药安全性评价情况
• 1.2 药物临床疗效试验
• 1.3 犬体内外主要寄生虫
• 1.3.1 犬弓蛔虫
• 1.3.2 犬钩虫
• 1.3.3 犬心恶丝虫
• 1.3.4 犬疥螨
• 1.3.5 犬蠕形螨
• 1.4 米尔贝肟和伊维菌素的研究进展
• 1.4.1 理化性质
• 1.4.2 作用机理
• 1.4.3 主要药理作用
• 1.4.4 安全性
• 2. 材料与方法
• 2.1 试验材料
• 2.1.1 药物和试剂
• 2.1.2 溶液的配制
• 2.1.3 仪器
• 2.1.4 动物
• 2.2 方法
• 2.2.1 安全性试验
• 2.2.2 临床疗效学研究
• 2.3 数据处理与分析
• 3. 结果
• 3.1 安全性试验
• 3.1.1 临床观察
• 3.1.2 体温和体重的测定
• 3.1.3 心电图检查
• 3.1.4 血常规检查
• 3.1.5 血清生化指标检查
• 3.1.6 尿液检查
• 3.1.7 尸体剖检
• 3.1.8 组织病理学检查
• 3.2 临床疗效学研究
• 3.2.1 米尔贝肟片对人工感染犬弓蛔虫犬的治疗作用
• 3.2.2 米尔贝肟片对自然感染犬弓蛔虫犬的治疗作用
• 3.2.3 米尔贝肟片对人工感染犬钩虫犬的治疗作用
• 3.2.4 米尔贝肟片对自然感染犬钩虫犬的治疗作用
• 3.2.5 米尔贝肟片对自然感染犬疥螨犬的治疗作用
• 4. 讨论
• 4.1 安全性试验
• 4.1.1 临床观察与一般指标
• 4.1.2 心电图检查
• 4.1.3 血常规检查
• 4.1.4 血清生化指标检查
• 4.1.5 尿常规检查
• 4.1.6 尸体剖检和病理组织学检查
• 4.2 临床疗效试验
• 4.2.1 米尔贝肟片对人工感染犬弓蛔虫犬的治疗效果
• 4.2.2 米尔贝肟片对自然感染犬弓蛔虫犬的治疗作用
• 4.2.3 米尔贝肟片对人工感染犬钩虫病的治疗作用
• 4.2.4 米尔贝肟片对自然感染犬钩虫犬的治疗作用
• 4.2.5 米尔贝肟片对自然感染犬疥螨犬的治疗作用
• 5. 结论
• 致谢
• 参考文献
• 附录
• 攻读学位期间发表的学术论文