蛋白质相互作用网络的数值研究

论文摘要

随着人类基因组测序工作的初步完成,生物信息学这一新兴交叉学科得以孕育和发展,并成为生物学、计算机科学及应用数学等多种学科研究的热点和重大前沿领域之一,也是21世纪自然科学的核心领域之一。“后基因组时代”面临的更多挑战来自于对蛋白质组学的研究,这是因为蛋白质组学能更为深入地揭示生命现象的本质,从蛋白的相互作用关系与功能上回答生命过程的规律,而目前人们对它还缺乏有效的研究手段。本论文将计算机科学应用于蛋白质组学,以生物信息学的方法研究蛋白质的相互作用网络。本论文以蛋白质相互作用网络为对象,在基于Web Service的生物信息学问题求解平台PSE-BioServer上,以跨物种网络搜索的方法,研究了酵母、果蝇和人类等不同物种间蛋白质相互作用网络的相似性,以认知蛋白质相互作用的意义,预测蛋白质的功能和相互作用,获取生物进化过程中的保守信息,并将相似网络中反映的信息作为进一步研究和治疗疾病的参考。本论文的创新性工作主要有四个方面:（一）在充分了解PathBLAST、MNAligner等目前已有的生物分子网络比对相关算法的基础上,本文针对蛋白质相互作用网络的特点,提出了直接邻居优先算法（Immediate Network Neighbors Preference Method,INPM）,实现了蛋白质相互作用网络的跨物种搜索。该算法强调蛋白质相互作用网络的生物意义,降低了因原始信息缺失带来的误差。实验结果表明由该算法搜索到的网络比由NBM、PathBLAST及MNAligner等同类算法得到的网络具有和目标子网更高的相似性,而且随着目标子网的规模的增大,INPM算法的计算速度普遍高于同类算法。（二）为了满足作为复杂网络的生物分子网络中大规模数据和多物种网络的计算要求,本论文研究INPM算法的并行处理策略,在工作站机群上实现了相应的并行算法,从而解除了对目标子网的网络规模的限制。经测试,该并行算法具有良好的加速比和可扩展性。通过INPM算法对酵母和果蝇的蛋白质相互作用网络的研究,论文提出了19条保守的蛋白质相互作用,预测了5条还未被收录的蛋白质相互作用。并根据基因本体论从生物信息学的角度预测了15个蛋白质的新功能。（三）不同于以往在基因水平的对单个分子的研究,本论文设计实验从蛋白质组学的水平,用数值方法研究果蝇帕金森病模型生物实验的数据,分析果蝇帕金森病相关的蛋白质相互作用网络,以探讨人类帕金森病发病的分子机制,这对帕金森病的研究是个全新的思路。论文讨论了果蝇和人类与帕金森病相关的蛋白质相互作用网络中的主要分区,部分分区的功能验证了已有文献中对帕金森病发病诱因的分析;预测了可能和帕金森病有密切关系的新蛋白CG2233的功能;列出了21个与α-synuclein及差异表达蛋白有直接相互作用的蛋白质,为人类帕金森病药物设计靶点的筛选提供了参考。（四）本文初步构建了基于Web Service的面向生物信息学的问题求解平台PSE-BioServer。PSE-BioServer上集成了蛋白质相互作用网络搜索工具,为实现资源共享、协同工作,并提供易用的高性能计算环境打下基础。该平台的开发将有效地解决人们用传统的方法研究生物信息学的时候遇到的问题。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 绪论
• 1.1 生物信息学研究现状及意义
• 1.1.1 生物信息学的定义
• 1.1.2 生物信息学的研究任务
• 1.1.3 生物信息学的技术支撑
• 1.1.4 生物信息学的研究意义
• 1.2 蛋白质相互作用网络相似性研究概述
• 1.2.1 分子生物学中心法则
• 1.2.2 蛋白质组学研究概述
• 1.2.3 蛋白质相互作用网络及相关数据库
• 1.2.4 疾病与蛋白质相互作用网络
• 1.2.5 蛋白质相互作用网络相似性研究的发展、意义及难点
• 1.3 论文的主要研究内容及创新
• 1.4 论文的结构
• 1.5 本章小结
• 第二章 蛋白质相互作用网络相似的数值研究理论与方法
• 2.1 问题描述
• 2.2 蛋白质相互作用网络的相似性
• 2.2.1 蛋白质的同源及识别方法
• 2.2.2 蛋白质的相互作用
• 2.2.3 相似网络及其距离
• 2.3 实验结果的统计学意义
• 2.3.1 随机网络的生成
• 2.3.2 假设检验
• 2.3.3 统计学意义
• 2.4 实验结果的生物学意义
• 2.5 实验结果的可视化
• 2.6 本章小结
• 第三章 蛋白质相互作用网络的直接邻居优先算法INPM
• 3.1 引言
• 3.2 网络节点相似性
• 3.2.1 Heymans的节点相似性算法
• 3.2.2 幂法
• 3.2.3 节点相似算法收敛性
• 3.3 邻居优先映射法NBM
• 3.4 直接邻居优先算法INPM
• 3.4.1 INPM的节点相似算法
• 3.4.2 INPM节点相似算法收敛性
• 3.4.3 INPM程序流程图
• 3.5 性能测试
• 3.5.1 计算精度测试
• 3.5.2 计算速度测试
• 3.6 本章小结
• 第四章 INPM的并行算法及其实现
• 4.1 引言
• 4.2 并行计算概述
• 4.2.1 工作站机群
• 4.2.2 网络并行计算模型
• 4.2.3 并行算法设计
• 4.2.4 并行计算性能评测
• 4.3 INPM的并行算法
• 4.3.1 本文建立的工作站机群
• 4.3.2 INPM的并行解法
• 4.4 数值算例
• 4.4.1 并行计算加速比
• 4.4.2 并行计算效率
• 4.5 数据集
• 4.6 实验结果
• 4.6.1 实验结果的统计学意义
• 4.6.2 实验结果的生物学意义讨论
• 4.7 本章小结
• 第五章 α-synuclein的蛋白质相互作用网络研究
• 5.1 α-synuclein与帕金森病
• 5.2 实验设计
• 5.3 数据来源
• 5.4 实验结果及分析
• 5.4.1 实验结果的统计学意义
• 5.4.2 实验结果的生物学意义
• 5.5 本章小结
• 第六章 PSE-BioServer:一个基于Web Service技术的生物信息学问题求解平台
• 6.1 PSE概述
• 6.2 网格简介
• 6.2.1 网格的发展趋势
• 6.2.2 Web Service的主要技术及开发平台
• 6.2.3 生物信息学与网格
• 6.3 基于网格的PSE研究
• 6.4 基于Web Service的问题求解平台——PSE-BioServer
• 6.4.1 开发生物网格PSE的意义
• 6.4.2 PSE-BioServer的设计思想
• 6.4.3 PSE-BioServer的关键技术
• 6.5 PSE-BioServer的系统结构
• 6.6 任务的发布与调用
• 6.6.1 服务端任务发布
• 6.6.2 客户端任务调用
• 6.7 PSE-BioServer的性能
• 6.7.1 使用SOAP RPC类型服务
• 6.7.2 使用带附件的SOAP消息服务
• 6.7.3 使用压缩的带附件SOAP消息服务
• 6.7.4 服务类型选择
• 6.8 本章小结
• 第七章 总结与展望
• 7.1 总结
• 7.2 未来研究的展望
• 参考文献
• 作者在攻读博士学位期间完成的学术论文和取得的科技成果
• 作者在攻读博士学位期间参加的科研项目
• 致谢